絕大多數的胰腺癌是起源於胰管上皮的胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)，近年來雖然在基礎研究和臨床診治領域取得了一些進展，但胰腺癌患者的總體生存始終沒有明顯改善，突顯出全麵多維度地認識PDAC發生發展的分子基礎已經變得尤為緊迫和必要。經典PDAC發展模型認為特定的遺傳基因突變，如KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4等能相繼啟動和驅動PDAC進展，然而作為遺傳變異的重要來源，更大片斷的結構變異 (structural variation, SV)和三維染色質空間結構在胰腺癌導管上皮細胞惡變過程的分子特征和動態互作仍不清楚。目前最新三代長讀取測序技術和染色質空間構象捕獲技術的快速發展為解答這些疑問提供了重要契機。

        2022年5月15日，國家癌症中心、中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室和胰胃外科王成鋒教授(科主任)團隊在國際知名學術期刊Advanced Science (IF：16.8)上發表最新成果“Dynamic interplay between structural variations and 3D genome organization in pancreatic cancer”，並入選同期封麵論文。研究人員通過整合單分子實時測序(single-molecule real-time, SMRT)、高通量染色質構象捕獲(high-throughput chromosome conformation capture, Hi-C) 和 RNA-seq 等多組學技術，對源自人胰腺導管上皮的胰腺癌細胞和正常的永生化人胰腺導管上皮細胞進行了深入研究和綜合分析，成功揭示了 PDAC 細胞中 SV 的特征圖譜和染色體空間結構的多尺度重塑，並進一步闡釋了 SV 與染色質三維結構之間的複雜的相互作用及其對基因表達的影響。

        圖1 SV可通過破壞結構域的邊界(CDB)重塑染色質的空間構象

        研究顯示，PDAC細胞中存在超過20000個SV，其中插入突變(INS)和刪失突變(DEL)是兩種最常見的變異類型，這些具有細胞異質性的SV增加了胰腺上皮細胞在惡性轉化過程中的基因組不穩定性。PDAC細胞的染色質三維結構在區室(compartment)、結構域(contact domain，CD)和染色質環(loop)三種不同尺度上發生了廣泛重塑。更重要的是，這些三維結構重塑與基因的差異表達明顯相關，其中包括多種癌相關基因。SV的分布與PDAC中染色質三維結構存在一定的相關性。SV可以通過破壞結構域的邊界(contact domain boundary，CDB)重塑染色質的空間構象(圖1A)，影響癌症相關基因表達的調控，並且這種重塑效應與SV在細胞中的發生頻率有關。有趣的是，CD傾向於將SV的幹擾效應局限在鄰近CD的基因組區域，以維持基因組三維結構整體的穩定性(圖1B)。

        圖2 跨CDB的SV通過重塑染色質的空間構象參與PDAC的進展。A. CDKN2A的純合缺失伴隨基因組相鄰區域擴增和結構域融合。B. 與SMAD4純合相關相關的複雜染色體重排。

        研究進一步揭示，發生在大約 90% PDAC 中的CDKN2A 失活與 MIR31HG 表達的上調相關，機製可能與在 CDKN2A 純合缺失的相鄰基因組區域中伴隨擴增和CD融合有關(圖2A)。此外，研究還發現約55% PDAC中的SMAD4丟失與複雜基因組片段重排相關，並從局部染色體斷點重新連接區和全染色體重排兩方麵闡釋了對染色質三維結構的影響(圖2B)。這為理解CDKN2A和SMAD4失活驅動PDAC進展提供了新的見解。

        圖3胰腺癌發生發展過程中的一維和三維分子互作網絡模型

        總之，這項研究為全麵理解SV在胰腺癌發生和發展中的功能和致病機製提供了新的空間視角(圖3)。基於高維基因組學的研究將有助於識別PDAC新的分子標記物或潛在靶點，這對於改善預後極差的胰腺癌診治現狀具有重要的現實意義。

        國家癌症中心、中國醫學科學院腫瘤醫院王成鋒教授和軍事醫學研究院陳河兵副研究員為論文的共同通訊作者，中國醫學科學院腫瘤醫院胰胃外科主治醫師杜永星、博士生顧宗廷和李宗澤為論文的共同第一作者，安諾優達基因科技公司為本研究提供了相應的技術支持。北京大學李程研究員和中國醫學科學院基礎醫學研究所陳陽研究員給予了重要的指導和幫助。該研究得到了國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程的支持。