根據發表在《Developmental Cell》上的一項研究“ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer”，Northwestern Medicine研究者發現了一種針對最常見類型胰腺癌的潛在治療靶點。

        研究結果表明，轉錄因子ISL2可以作為胰腺導管腺癌(PDA)腫瘤的腫瘤抑製因子，並且它的缺失可以重新編程PDA細胞的轉錄和代謝狀態。

        “ISL2狀態可能是一種精準醫學方法，我們可以檢查腫瘤，觀察ISL2水平，然後確定這些腫瘤是否更依賴於脂質代謝，或者我們是否應該在這些類型的腫瘤中抑製這條通路，”Mazhar Adli博士說。

        PDA的生存率很低——超過80%的患者是在癌症晚期和腫瘤不再符合手術切除條件時確診的。診斷後，患者的平均生存期通常為4-6個月。從本質上講，PDA腫瘤含有致密的組織，癌細胞不斷地重新編程其DNA轉錄和代謝功能，以在腫瘤的惡劣微環境中生存。

        Adli說：“目前，我們對是什麼驅動了胰腺癌的初始階段有了相當好的了解，但在這些初始階段之後，是什麼使這些胰腺癌細胞變得如此具有可塑性並在不同的微環境中生存卻知之甚少。”

        利用無偏倚的全基因組CRISPR-Cas9篩選，研究者在小鼠中研究了PDA腫瘤細胞係，以鑒定可能參與PDA細胞生長和增殖的轉錄因子和染色質調控因子。

        在表觀遺傳水平上，他們發現ISL2在原發性PDA腫瘤中通過DNA甲基化沉默。值得注意的是，以高DNA甲基化為ISL2位點的PDA腫瘤具有更多的侵襲行為，這與患者生存率低有關。與正常腫瘤旁組織相比，大多數PDA腫瘤在ISL2位點具有更高水平的DNA甲基化，這表明ISL2在大多數胰腺腫瘤中表觀遺傳學上是“沉默的”。

        研究者發現，用基於CRISPR的表觀遺傳編輯增加ISL2表達可降低PDA細胞增殖。此外，他們還發現ISL2水平低的細胞具有更高的執行氧化磷酸化的能力，這一過程中細胞更喜歡氧化脂質和線粒體中的其他代謝產物以維持其生物能量需求，而不是代謝葡萄糖。Adli說：“這是一個令人驚訝的發現，因為大多數癌細胞偏好葡萄糖，但最近的研究證明，存在實際上更依賴於氧化磷酸化的癌細胞亞群，我們認為ISL2是這一動態過程的調節因子之一。”體內和體外PDA腫瘤細胞的高級分子譜分析也發現，ISL2缺失的PDA細胞可能對靶向線粒體複合物I的特異性抑製劑或氧化磷酸化發生的地方敏感。

        總的來說，研究結果表明，抑製ISL2表觀遺傳沉默下遊的通路可能是一個有希望的治療靶點。Adli說：“這表明可能ISL2在空間上調控了這種基因表達程序，從而使胰腺癌細胞具有這種可塑性，並在這種環境中生存。這項研究是第一篇將ISL2定性為一種新型腫瘤抑製因子的全麵出版物，我們希望我們的研究小組和其他人繼續更多地了解這種似乎正在發揮非常關鍵作用的變化。”