越來越多的證據表明，腫瘤微環境(TME)，包括間質成纖維細胞，是癌症發生的驅動因素。現在公認的是，腫瘤間質成纖維細胞的激活達到通常所說的癌症相關成纖維細胞(Caf)的狀態，可以鼓勵上皮性癌細胞發展到更惡性的階段，並影響疾病的預後。

        CAF通過分泌基質生長因子和炎症介質來調節許多功能，通過重新編程它們的新陳代謝來提供營養和生存因子，以及通過重塑細胞外基質(Ecm)來影響腫瘤上皮。這種成纖維細胞-上皮細胞的協同作用促進了惡性腫瘤的發生，並被認為通過促進腫瘤細胞的積聚而對癌症治療產生負麵影響，這些腫瘤細胞限製了治療效果並增加了耐藥性。

        隨著對CAF研究的重新重視，人們對其細胞異質性進行了廣泛的表征，並建立了一個複雜的目錄，其中包括可能影響腫瘤進展和治療反應的無數分泌中間體。然而，該領域的一個主要空白是識別獲得CAF表型的關鍵主要調節因子，以及腫瘤上皮驅動這一過程的分子機製。

        近日，來自威爾·康奈爾醫學院的研究者們在Cell report雜誌上發表了題為“The lactate-NAD+ axis activates cancer-associated fibroblasts by downregulating p62”的文章，該研究證實了乳酸-NAD+軸通過下調p62激活腫瘤相關成纖維細胞。

        P62水平的降低與癌症相關成纖維細胞(CAF)表型的誘導有關，CAF表型通過炎症和代謝重編程促進體外和體內腫瘤的形成。然而，腫瘤細胞如何下調間質成纖維細胞中p62的表達以驅動CAF的激活仍是該領域尚未解決的中心問題。

        在這裏，研究者表明，腫瘤分泌的乳酸通過降低NAD+/NADH比率來下調p62的轉錄，這一機製損害了聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)的活性。抑製PARP-1抑製AP-1轉錄因子c-fos和c-jun的聚合(ADP-核糖基)，這是p62下調的必備步驟。重要的是，通過NAD+恢複CAF中的p62水平會降低CAF的活躍度。

        PARP抑製劑，如olaparib，在降低間質p62水平以及隨後的體外和體內間質激活過程中模仿乳酸，這表明使用olaparib的治療將受益於旨在抑製CAF活性的策略。

        乳酸介導p62下調對NAD+/NADH水平的影響

        雖然本研究使用CRISPR-Cas9對PARP-1和PARP-2進行的基於細胞的研究顯示，PARP-1在p62調控中具有選擇性作用，而不是PARP-2，但在體內實驗中使用的PARP-1/2抑製劑(奧拉帕尼)不能區分這兩種PARP亞型。體內選擇策略將需要進一步表征PARP在p62調節中的異構體選擇性和CAF表型的獲得。此外，該研究的結果證明了c-fos和c-jun在p62調控中的作用，但還需要進一步的研究來闡明受乳酸控製的AP-1複合體的分子同一性。