本網訊 （駐地記者 孫國根  通訊員 王懿輝 王廣兆）複旦大學丁琛教授團隊攜手複旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授團隊和上海交大醫學院附屬新華醫院趙健元教授團隊，對232例中國腎癌患者人群的腎透明細胞癌進行蛋白質基因組學測序分析，並結合患者臨床病理特征和生存數據，研究腎癌的分子特征並進行分子分型，終成功繪就中國人腎透明細胞癌蛋白質基因圖譜，首次發現中西方透明腎癌患者關鍵致病基因突變譜的差異，並根據蛋白質基因組特征成功進行分子分型，對提高腎癌療效、實現精準治療有重大意義。4月19日，相關研究成果已在線發表於最新一期 國際學術期刊《自然 · 通訊》 （Nature Communications）上。

        葉定偉說，腎透明細胞癌來源於腎小管上皮細胞的腺癌，是最常見的腎癌病理亞型，約占腎癌的60%-85%。盡管腎癌的早期診斷和治療水平近年來有所提高，但在診斷方麵，仍有約60%的患者初診時即為轉移性腎癌或在疾病隨訪過程中出現遠處轉移，對患者生命造成重大威脅。腎癌對放射治療並不敏感。在治療上，目前晚期腎癌的治療反應率已從靶向治療時代的30%左右提高至靶向-免疫聯合時代的50-70%。然而並非所有腎癌患者均對靶向-免疫聯合聯合治療有效，即便是初始治療有效的患者大部分也會出現繼發耐藥。究其原因，腎癌是一種高度遺傳異質性的惡性腫瘤，這些攜帶不同基因突變譜和遺傳表型的腫瘤細胞的生物學行為以及對治療的敏感性不盡相同。因此，研究腎癌的分子特征並進行分子分型，是提高腎癌治療療效、實現腎癌精準治療的關鍵。

        2019年美國公布了103例透明細胞腎癌患者的蛋白質基因組學特征，為歐美國家的腎癌精準治療提供了依據。但該研究人群集中在西方腎癌患者上，在治療方式、藥物使用上同國內的患者存在差距，因而不能滿足國內腎癌臨床和基礎研究中的迫切需求。

        為了解決上述瓶頸問題，聯合研究團隊在上海市級科技重大專項“國際人類表型組計劃”、科技部重點研發計劃等資助下，針對中國人腎透明細胞癌特征展開專項研究。

        該研究首次通過大樣本隊列繪製了中國透明細胞腎癌的蛋白質基因表達圖譜。研究發現中國人群腎癌關鍵致病基因的突變頻率與歐美人群存在顯著差異，相比於歐洲隊列中突變率最高的是VHL和SETD2基因，TCGA隊列中是PBRM1和MTOR基因；而中國隊列中突變率最高的基因是PBRM1和SETD2。蛋白質組分析顯示，與癌旁組織相比，透明細胞腎癌組織表現出廣泛的代謝失調和增強的免疫反應。 聯合研究團隊將透明細胞腎癌分為三種亞型：GP1表現為免疫反應最強（免疫浸潤型），GP2表現為代謝重塑最強（代謝重塑型），GP3具有最多的細胞外基質成分（間質為主型）。其中GP1亞型的惡性程度最高、侵襲性最強、最易發生轉移、預後最差，提示臨床上需要更加積極的治療。

        聯合研究團隊在腎癌發生分子機製研究中進一步發現，NNMT酶作為一種重要的甲基化催化酶，可以激活DNA損傷修複關鍵蛋白的活性，增強DNA修複，進而促進腎癌細胞增殖。這一發現提示NNMT不僅可作為透明細胞腎癌潛在的生物標記物，還是GP1亞型潛在的藥物靶點。

        丁琛表示，該研究還首次發現代謝紊亂與透明細胞腎癌發生發展的因果關係，為闡明透明細胞腎癌的發生發展機製和精準治療提供全新視角，並為腎癌放射治療不敏感這一臨床現象提供了可能的解釋。

        論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29577-x