許劍民 教授

複旦大學附屬中山醫院結直腸癌中心主任，二級教授、主任醫師、博導。

現任上海結直腸腫瘤微創工程技術研究中心主任、中國醫師協會結直腸腫瘤專委會副主任委員及機器人手術專委會主任委員、中國臨床腫瘤學會（ CSCO）結直腸癌專家委員會副主任委員、中華醫學會外科分會結直腸外科學組委員、國家自然基金和上海市科委基金評審專家等。

累計發表論文228篇，其中發表SCI 112篇，累計影響因子668.134。先後獲得國家自然基金、十一五科技攻關、衛生部臨床重點學科項目、科技部重點專項、上海市科委等科研項目63項，申請發明專利10項，授權發明專利2項。

臨床研究是以疾病的病因、預防、診斷、治療和預後作為主要研究內容。其目的可能是出於對藥物的不良反應、發生率以及對患者的影響程度等因素考慮。

臨床研究步驟

首先提出臨床研究所針對的問題，其次確定研究人群，再設計研究方案，最後進行結果分析。其中最為重要的是提出研究問題，確定人群和研究設計，這是直接決定研究成敗的關鍵所在。

臨床研究所針對的，應當是具體而實際的臨床問題，並具有一定的臨床意義。臨床問題的確定往往需要通過複習大量文獻和總結以往的臨床經驗才能確定。

以結直腸癌肝轉移為例，肝轉移的發生率高，預後較差，是非常現實且亟待解決的臨床問題。那麼如何改善肝轉移患者的預後？我們通過複習文獻，並結合既往的經驗，發現手術雖然是肝轉移最佳的治療方式，但切除率偏低，隻有10%，隨即提出研究問題：如何提高肝轉移切除率？結合腸癌肝轉移治療的新進展，我們又聯想到，現在有多種新型的靶向藥物，那麼，靶向藥物能不能和傳統化療聯合從而提高肝轉移的切除率？這就是臨床問題思路演變的過程。

而在研究人群的選擇上，則存在著一個難點：對於研究人群的數量和質量要取得較好平衡。人群範圍過大，會存在明顯的異質性，質量會有所下降；；研究人群範圍太小，盡管能夠減少幹擾因素，但研究結果的普適性又會受到影響。

臨床研究類型

臨床研究包括觀察性研究和幹預性研究。常見的觀察性研究有病例報告研究、橫斷麵研究和隊列研究；幹預性研究則包括隨機和非隨機的研究。在結直腸癌的臨床研究中，最為常用的研究方法是觀察性研究中的隊列研究，和幹預性研究中的隨機對照研究。

聚焦病例報告研究

病例報告研究是對某些特定病例進行詳細的報道，包括但不限於臨床表現。有短、平、快的特點，但資料缺乏完整性和標準化，適合特殊病例、罕見病例以及臨床新技術的報告。

病例報告研究還可以報告一係列連續的病例，對於連續的病例，其數據更為詳實。大數據顯示：目前真實世界研究的低位已經逐步提高到很重要的程度，甚至已經能夠成為FDA和CFDA批準臨床用藥適應證的依據。

所以，對於臨床研究來說，不但要進行隨機對照研究，還要進行真實數據的研究。

例如在中國醫學科學院腫瘤醫院王錫山主委的帶領下，我們牽頭開展了一項全國多中心的研究，納入了2010年到2017年全國28個中心5389例患者，涵蓋了同時期全國72%的機器人結直腸癌手術病例。

這是一個很大的病例係列研究，而且這是一個新的技術，占了全國機器人腸癌手術的72%。同時，這也是一組連續的，來自真實世界的數據。

聚焦隊列研究

將特定範圍的人群，根據暴露因素的情況分成兩個隊列，或者按照不同的暴露水平分成若幹隊列，這是一種以因推果的病因研究方法，是一個很好的研究思路。

隊列研究是非常常用的研究方法，選擇性偏倚相對較小，對於發病率、危險度、風險比都能夠做比較，且可以驗證暴露與疾病或結局之間的因果關係。但是隊列研究需要大的樣本量，費用比較高，隨訪時間長，可能會失訪，所以重大的隊列研究項目需要很大的資金的支持。

聚焦隨機對照臨床研究

值得注意的是，隨機對照臨床試驗是臨床研究的頂峰。

隨機對照臨床研究優點是組間可比性比較好，可以最大程度地預防偏倚，同時幹預和結局的數據比較可靠，可利用盲法減少主觀的效應；缺點是要消耗大量人力物力，需要精心的設計，並且涉及到倫理問題。

隨機對照研究，應用得比較廣泛。研究目標提出後，要製定納排標準，然後選擇合格人群後，隨機分配為試驗組和對照組，然後進行幹預，例如前麵提到的肝轉移病人能不能提高手術切除率的研究。

主要研究終點是轉化切除率，次要終點是長期結局。因為轉化切除率主要指轉化治療後得到手術切除的比例，這樣標準明確，減少了偏倚，且短期可以獲得結局。根據本中心臨床經驗數據總結和既往的大型臨床研究結果估算樣本量。

注冊後，製定研究進程、重視研究的施行、重視不良反應，尤其是安全性，盡量使方案違背和病例脫失率控製在5%以內。

研究成果都發表在J Clin Oncol上，均達到了主要的研究終點。論文發表後，專家一致認為我們對轉移性結腸癌的治療達到了新的時代，並成為修訂NCCN診療指南的重要循證醫學依據。

隨機臨床研究要有一定連續性，在同一個方向持續開展下去，這樣對於這個方向的研究經驗會較為豐富，容易獲得成果。

因此，在上述研究基礎之上，2020年10月，我們設計了RAS/BRAF野生型不可切除結直腸癌肝轉移患者轉化治療的前瞻性多中心研究（TRUST）。這是一個三藥聯合貝伐珠單抗和三藥聯合西妥昔單抗的臨床研究。另外，我們還設計了BECOME2研究，即改良三藥聯合貝伐珠單抗和兩藥聯合貝伐珠單抗。這兩項研究的入排標準和之前的研究也是相似的。

有了經驗以後，我們在全國開展了多中心的機器人對比腹腔鏡手術治療中低位直腸癌的隨機對照研究（REAL），聯合了全國8個省11家中心。目前我們是全國開展機器人手術最多的中心。今年，這項研究在ASCO GI上作大會發言，是大會發言中唯一一個外科相關研究，更是代表中國在大會發言。目前這篇文章在緊鑼密鼓的撰寫中，準備投稿。

複旦大學附屬中山醫院結腸癌團隊到目前為止已經累計注冊並開展了56項臨床研究，包括6項多中心隨機對照臨床研究，形成了很好的臨床研究體係。