據世界衛生組織國際癌症研究署(IARC)2020年全球癌症負擔數據，肺癌是全世界範圍內年發病人數第二(220萬)和年死亡人數第一(180萬)的癌症。

吸煙是導致絕大多數肺癌的主要原因，然而，隻有少數吸煙者會患肺癌，這是為什麼呢?

2022年4月11日，美國愛因斯坦醫學院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Genetics 發表了題為：Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking 的研究論文。

該研究通過單細胞測序技術發現，一些吸煙最多的人可能具有強大的“自我保護機製”，來限製吸煙引起的DNA突變，從而保護自己免受肺癌侵害。這項研究有助於識別和發現那些麵臨更高肺癌風險的吸煙者，從而對他們進行特別監測。

長期以來，人們一直認為吸煙通過煙霧誘導正常細胞發生DNA突變而導致肺癌。但實際上，這一觀點之前並沒有得到證實，因為無法準確量化正常細胞中的DNA突變。但在幾年前，該研究的通訊作者 Jan Vijg 教授改進了單細胞全基因組測序方法，使得這一量化成為可能。

單細胞全基因組測序過程中會出現一些測序錯誤，而這種錯誤難以與真正的DNA突變區分開來，在分析罕見突變或隨機突變時，這種測序中的錯誤就顯得尤為突出。

2017年，Jan Vijg 教授團隊在 Nature Methods 期刊發表了題為：Accurate identification of single-nucleotide variants in whole-genome-amplified single cells 的研究論文。該研究開發的單細胞多重置換擴增(SCMDA)技術，能夠大大減少單細胞全基因組測序時可能引入的錯誤，從而解決這一難題。

在這項最新研究中，研究團隊使用單細胞多重置換擴增(SCMDA)技術分析比較了兩種人群的正常肺上皮細胞的DNA突變情況，一種是從不吸煙者(共14人，年齡在11-83歲)，一種是吸煙者(共19人，年齡在44-81歲)，這些吸煙者最多吸煙116包·年(1包·年指的是每天吸煙包數×吸煙年數;例如每天吸煙2包，持續20年，則為40包·年)，這19名吸煙者中有14人患肺癌，而這14名不吸煙者中有1人患肺癌。

這些用來測序的肺部細胞是從接受支氣管鏡檢查以進行與癌症無關的診斷測試的患者身上收集的。 近端支氣管基底細胞(PBBC)可以存活數年甚至數十年，因此會隨著年齡的增長和吸煙而積累突變，在所有肺細胞類型中，這些是最有可能發生癌變的細胞類型。

研究人員發現，隨著年齡的增長，DNA突變(單核苷酸變異和小的DNA片段插入和缺失)會在不吸煙者的肺部細胞中積累，而吸煙者的肺部細胞中則積累了更多DNA突變。

上述發現證實了吸煙會通過增加DNA突變來增加肺癌風險，這揭示了為什麼很少有不吸煙的人得肺癌，而有10%-20%的終生吸煙者會得肺癌。

但這同時又提出了一個問題：為什麼大多數吸煙的人並沒有得肺癌?

研究團隊發現，在肺上皮細胞中檢測到的DNA突變數量隨著吸煙包·年數的增加呈直線增長，這導致他們患肺癌的風險也隨之增加。 但有趣的是，當吸煙包·年數達到23之後，這種DNA突變的上升停止了。

也就是說，那些吸煙最厲害的人，他們的DNA突變負擔並沒有相應的增加到最高。他們吸煙這麼多卻仍然沒有患肺癌且生存這麼久，是因為他們的細胞抑製了進一步的DNA突變積累，這種DNA突變的平穩狀態可能是由於這些人有更強大的DNA損傷修複係統，修複了大量吸煙帶來的DNA突變。

該研究的共同通訊作者 Simon Spivack 博士表示，肺癌是全世界範圍內死亡人數最多的癌症，遠超其他癌症，而肺癌早期難以發現，這項研究是朝著預防和早期發現肺癌風險邁出的重要一步。

該研究的共同通訊作者 Jan Vijg 教授表示，這項發現帶來了一個新的研究方向，可以通過檢測一個人的DNA修複或解毒能力，來評估他的肺癌風險。

原始出處：

Huang， Z.， Sun， S.， Lee， M. et al. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet 54， 492–498 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w.