當前，一種令科學家們興奮的前沿癌症治療方法涉及收集和重編程患者的T細胞---一組特殊的免疫細胞---然後將它們灌注會相同的患者體內，準備檢測和摧毀癌細胞。盡管這種方法對諸如白血病之類的一係列血癌很有效，但在治療實體瘤方麵卻很少成功。

如今，在一項新的研究中，來自斯坦福大學的研究人員開發出一種增強經過基因修飾的免疫細胞---稱為嵌合抗原受體(CAR)T細胞(CAR-T)---的“攻擊力”的遞送方法。他們將CAR-T細胞和專門的信號蛋白添加到水凝膠---一種充滿水的凝膠，具有與生物組織相同的特征---中，然後將水凝膠注射到腫瘤旁邊。這種水凝膠在體內提供了一種臨時的炎性微環境(inflammatory niche)，在那裏，CAR-T細胞增殖和激活以準備對抗癌細胞。這種水凝膠就像漏水的握筆，泵出激活的CAR-T細胞，以便隨著時間的推移不斷攻擊腫瘤。相關研究結果發表在2022年4月8日的Science Advances期刊上，論文標題為“Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors”。

論文共同通訊作者、斯坦福大學材料科學與工程係助理教授Eric Appel說，“CAR-T細胞領域的很多研究工作都集中在如何製造更好的細胞本身，但對如何使細胞在體內更有效卻關注得很少。因此，我們所做的完全是對設計更好細胞的所有努力的補充。”

粘合在一起

目前，靜脈(IV)輸注是CAR-T細胞的主要給送模式。在這種方法中，CAR-T細胞進入血液並流經整個身體。但是，這種方法對於治療實體瘤並不理想，因為實體瘤通常很致密，存在於特定的位置，並且有躲避和抵禦免疫細胞的防禦措施。

論文共同第一作者、化學工程博士生Abigail Grosskopf說，“這有點像一個戰場，充滿了試圖擊退這些T細胞的可怕東西。”

為了強有力地激活CAR-T細胞以根除腫瘤，這些細胞必須長期暴露在高濃度的專門信號蛋白中。這些稱為細胞因子的蛋白指示CAR-T細胞迅速增殖並準備摧毀腫瘤。然而，如果通過靜脈滴注進行全身性遞送，發起有效攻擊所需的細胞因子數量將對身體的其他部分產生毒副作用。

相反，Grosskopf和她的同事們開發出一種水凝膠，它可以在腫瘤附近暫時容納細胞因子和CAR-T細胞。這些細胞在注射到體內的水凝膠中生長和增殖，並不斷被釋放出來，攻擊癌細胞生長。

可注射的水凝膠為共同遞送CAR-T細胞和細胞因子產生局部炎性微環境，以改善實體瘤治療。

這種水凝膠由水和兩種成分---一種在植物中發現的十二烷基修飾的羥丙基甲基纖維素(dodecyl-modified hydroxypropyl methylcellulose, HPMC-C12)聚合物和可生物降解的納米顆粒---組成，因而也被稱為聚合物-納米顆粒水凝膠(Polymer-Nanoparticle hydrogel, PNP水凝膠)。當混合在一起時，這兩種成分像分子尼龍搭扣一樣結合在一起---它們想粘在一起，但也很容易被撕扯開。

Grosskopf說，“這兩種成分可以通過小針注射。它們彼此之間轉變成一種堅固的水凝膠結構。”

這種水凝膠的網狀結構織得很緊，足以防止微小的細胞因子滑出。同時，這種網狀結構的連接足夠脆弱，以便CAR-T細胞能夠打破它們，並在準備攻擊癌細胞時掙脫下來。

治療小鼠體內的腫瘤

在確定了提供癌症治療的最佳水凝膠配方後，這些作者在患有腫瘤的小鼠身上進行了測試。Grosskopf發現，所有注射了含有CAR-T細胞和細胞因子的水凝膠的實驗小鼠在12天後變得沒有癌症。她和她的同事們還嚐試在水凝膠中隻提供CAR-T細胞，然而一些小鼠的腫瘤消失得更慢或根本沒有消失。通過靜脈滴注或在生理鹽水中而不是在水凝膠中提供這種治療，對腫瘤的治療效果更差。此外，這種水凝膠並沒有在小鼠體內誘發不良的炎症反應，而且它在幾周內就會在體內完全降解。

這些作者還嚐試在遠離腫瘤生長的小鼠身體另一側注射含有CAR-T細胞和細胞因子的水凝膠。令所有人驚訝的是，所有小鼠體內的腫瘤仍然消失了，盡管它花的時間是在腫瘤附近注射時的兩倍。

Appel說，“我們所評估的主要是在腫瘤附近進行注射。但不幸的是，我們仍然無法進入身體的所有組織。這種遠離腫瘤的注射能力真正打開了可能治療任何數量的實體瘤的大門。”Appel說，他的實驗室的下一組實驗將進一步探索這種水凝膠遞送方法治療遠處腫瘤的能力。

總的來說，這項新的研究提出了一種簡單而有效的方法來改善一種有前途的癌症治療。Grosskopf說，“我認為我們的水凝膠的一個巨大好處是它們很容易製作。你把兩種東西混合起來，然後注射。我們需要做一些更多的臨床前研究，但我認為它有很大的前景。”