慢性腸道炎症是結直腸癌發病的主要原因，腸道息肉癌變的重要隱患。一直以來，阿司匹林被推薦預防結直腸癌（CRC），但是我們對其免疫調節機製不甚清楚……

2022年2月2日，來自倫敦瑪麗女王大學的威廉·哈維研究所團隊在Science Advances上發表了Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer，在文中報告了AT-SPM在炎症相關結直腸癌I-CRC中介導阿司匹林免疫調節功能的重要作用。服用阿司匹林可上調AT-SPM濃度，減少腸道息肉，下調致瘤基因的表達，調節結直腸組織中巨噬細胞的募集和表型，並減少巨噬細胞和CD8+ T細胞中免疫抑製受體PD-1的表達等等。

首先，作者使用AOM/DSS啟動小鼠I-CRC，並用阿司匹林(ASA)或賦形劑(Veh)治療小鼠，最後收集小鼠結腸。觀察結果示，阿司匹林防止結腸縮短，顯著減少腸息肉麵積，有保護I-CRC的作用。

A實驗時間線；B代表性圖像(左)、結腸長度(右)；C息肉區遠端結腸

此外，他們發現阿司匹林治療後的腸道組織內，原癌基因C-myc、三葉因子3(Tff3)和參與細胞糖酵解的丙糖磷酸異構酶1(Tpi1)均有下調；免疫組化分析顯示Ki67陽性細胞顯著減少；抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源物(Pten)顯著上調。這些發現確定了I-CRC小鼠中阿司匹林調節的分子靶點。

除了下調致瘤基因的表達，阿司匹林還調節組織代謝，降低幾種糖酵解中間體的水平。

接著，該團隊研究了阿司匹林是否參與調節組織免疫細胞反應。他們發現，阿司匹林調節了巨噬細胞和CD8+細胞PD-1的表達。

在I-CRC期間，服用阿司匹林減少了小鼠固有層巨噬細胞的數量，小鼠的巨噬細胞表型也發生了顯著變化。

鑒於巨噬細胞表達SPM生物合成所需的所有酶，作者探究阿司匹林是否調節人單核細胞來源的巨噬細胞中的脂質介質的產生。分析表明，阿司匹林確實調節了人巨噬細胞脂質介質的水平，並上調了包括AT-LXB4和AT-RvD1在內的幾種AT-SPMs的表達。

這些發現表明，阿司匹林直接調節巨噬細胞的表型和功能，將這些細胞重新編程為保護性表型。

同時，他們發現巨噬細胞PD-1表達降低。他們製備了人單核細胞來源的巨噬細胞，並將其放入從人CRC細胞株(即HT-29細胞係)獲得的條件培養基培育，促使巨噬細胞PD-1表達增加，並加入阿司匹林後觀察。結果表明：阿司匹林增加了巨噬細胞的凋亡細胞吸收速度和凋亡細胞的總量，巨噬細胞PD-1表達下降與此有關。

而且，阿司匹林也調節了CD8+T細胞的PD-1的表達。結果顯示，阿司匹林顯著降低了PD-1表達的細胞頻率和每個細胞的PD-1表達。PD-1表達的減少與這些CD8+T細胞中效應細胞因子幹擾素-γ (IFNγ)的顯著上調有關。

阿司匹林的保護作用不僅限於CD8+ T細胞。我們發現，在用阿司匹林治療的小鼠的固有層中，CD4+ T細胞中促炎細胞因子白介素-17 (IL-17)的表達顯著下調，並且發揮免疫抑製功能的調節性T細胞(Tregs)的數量顯著減少。值得注意的是，這些作用並不局限於鼠細胞。人CD8+ T細胞在激活後迅速上調5-脂氧合酶(ALOX5)和COX-2的表達，與阿司匹林一起孵育導致這些細胞中PD-1表達的劑量依賴性降低。

最後，他們發現阿司匹林通過乙酰化COX-2，改變酶的催化活性，促使合成AT-SPM合成的前體。阿司匹林給藥後，小鼠結腸組織中AT-RvD1、AT-RvD3、AT-PD1、AT-LXA4和AT-LXB4的合成迅速增加，在治療開始後1周達到最大值。這些AT-SPM的增加伴隨著免疫抑製介質PGE2、PGD2和促凝血酶原TXA2的顯著減少。

同時，如果抑製AT-SPM生物合成，將逆轉阿司匹林在I-CRC中的保護作用。

為確認AT-PSM在調節I-CRC中的作用，他們為I-CRC小鼠施用AT-PSM介質的混合物，結果AT-SPM複製了阿司匹林的免疫調節作用——調節巨噬細胞的募集和表型，降低巨噬細胞和CD8+ T細胞中PD-1的表達，並上調CD8+ T細胞中IFNγ的表達和巨噬細胞對凋亡細胞的清除等。

這進一步確立了AT-SPM在I-CRC中介導阿司匹林免疫調節功能的重要作用。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl5420