引言

轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）預後較差，5年生存率低於20%是全球常見的癌症死亡原因。在即將召開的2022年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO-GI 2022）中，來自英國皇家馬斯登NHS基金會(Royal Marsden NHS Foundation Trust)的David K. Lau博士、Ali Abdulnabi Mohamed博士及Ian Chau博士對於表皮生長因子受體-2（HER2）擴增靶向治療（directed Therapy）進行了闡述，相關文章發表於ASCO官網上。

要點回顧

1. mCRC仍然是癌症相關死亡的主要原因，HER2基因的擴增是該疾病靶向治療的最新分子亞群。

2.許多研究用曲妥珠單抗聯合療法研究HER2靶向治療的研究，如HERACLES-A研究、MOUNTAINEER研究、MyPathway研究、TRIUMPH研究、DESTINY-CRC01研究，已經證明了其令人鼓舞的結果。

3.盡管HER2靶向療法在小規模的Ⅱ期試驗中顯示了良好的療效，但mCRC中HER2擴增的頻率較低，而且治療進展不太可能很快；然而，HER2擴增的治療重要性證明了常規檢測的合理性。

正文

盡管在過去20年中 mCRC治療取得了進展，但其仍然是癌症相關死亡率的主要原因。最近的治療進展改善了某些分子亞型mCRC患者的預後，如BRAF V600E突變和錯配修複缺陷（dMMR）/高度微衛星不穩定性（MSI-H）。HER2擴增（ERBB2）是mCRC患者最新的靶向分子亞群。

HER2是表皮生長因子受體（EGFR）家族中的一種跨膜受體。過度表達通常由基因擴增引起，導致腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。HER2的靶向治療是一種成熟的治療策略，適用於20%的乳腺癌患者和10%～20%的HER2擴增的胃癌患者。

HER2擴增發生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，在KRAS腫瘤突變患者中也有報道。HER2狀態與腫瘤分期無關；然而，HER2擴增在左側結腸原發腫瘤患者中尤為普遍，並且與更高的肺轉移和腦轉移發生頻率相關。

盡管回顧性研究表明HER2擴增與抗EGFR治療耐藥性相關，但HER2狀態對mCRC患者的預後影響不大^[1]。然而，目前的治療指南未能（fall short in）推薦是否在RAS/BRAF野生型，HER2擴增mCRC的一線治療中添加帕尼單抗或西妥昔單抗。在抗EGFR治療失敗後，循環腫瘤DNA檢測到HER2擴增，轉化醫學研究表明HER2的擴增是抗EGFR治療獲得性耐藥的一種機製。由於抗EGFR治療可能使患者易對HER2擴增克隆產生耐藥性，臨床醫生可考慮在抗EGFR治療失敗後獲得組織標本或進行液體活檢。

由於HER2已被公認為mCRC患者的治療靶點，目前已有通過免疫組織化學（IHC）或原位雜交（ISH）檢測了HER2擴增的標準化標準（IHC上ERBB2/CEP17比值為3+或2+，在ISH上為≥2.0）。當原發腫瘤被證實含有10%或更高比率的腫瘤成分時，二代測序技術是一種可與常規檢測相媲美的替代方法。與HER2擴增型胃癌普遍存在HER2表達異質性相比，mCRC患者的HER2表達與擴增更為一致^[2]。

HER2靶向治療具有很強的潛力

許多曲妥珠單抗聯合治療的單臂臨床2期研究已證明HER2擴增是mCRC患者真正的分子靶點（下表）^[3-9]。在關鍵的HERACLES-A概念驗證試驗中，35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療，客觀緩解率（ORR）為28%^[3]。在MOUNTAINEER研究中，曲妥珠單抗和妥卡替尼（tucatinib）也取得了令人鼓舞的結果（ORR為52%）^[4]。

表 HER2擴增轉移性結直腸癌患者靶向治療的選擇性研究

Mo：月；NE：不可評估；NR：未緩解；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS,無進展生存期；Wk，周

曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗已顯示出良好的活性。在MyPathway研究中，入選的57名患者中有70%至少接受過3種治療。ORR為32%，中位無進展生存期（PFS）為2.9個月，總生存期（OS）為11.5個月^[5]。在TRIUMPH研究（ORR為35%）和ASCO-TAPUR研究（ORR為25%）中也發現了類似的結果^[6,7]。結合HER2及其二聚體化結構的新型雙特異性抗體zanidatamab（ZW25）已在一小群mCRC患者中顯示出初步活性（13名患者中有4名，ORR為31%）^[8]。

Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a；T-DXd）是一種抗體-藥物偶聯物，由曲妥珠單抗與8個細胞毒性拓撲異構酶抑製劑deruxtecan共價連接而成。迄今為止，DESTINY-CRC01研究中觀察到了一些最令人印象深刻的結果^[9]。在53例HER2高表達腫瘤（ISH陽性的IHC上為3+或2+）患者中，ORR為45%；最近更新的結果顯示，PFS和OS的中位數分別為6.9個月和15.5個月。值得注意的是，16名患者（30%）曾接受過HER2靶向治療（HER2-directed therapy）。在6例KRAS突變患者中，2例（33%）患者獲得部分緩解，表明T-DXd可以克服HER2途徑耐藥機製。

在這項研究中，T-DXd治療最常見的不良事件是輕度惡心嘔吐、疲勞、食欲下降和腹瀉。22%的參與者出現（重度）3級中性粒細胞減少。6%的患者出現肺毒性，表現為間質性肺病，並且有2例與治療相關的死亡患者，這是一個重要的問題[9]。早期識別、停止T-DXd治療，並及時啟動全身皮質類固醇對限製治療相關的發病率和死亡率至關重要。

在HER2染色為2+（ISH陰性）或1+的患者隊列中，T-DXd治療沒有臨床益處。腫瘤HER2表達的異質性可以被旁觀者效應部分抵消，在旁觀者效應中，相鄰的HER2非表達細胞仍然是T-DXd的目標，並被高濃度的化療有效載荷殺滅。事實上，這種效應可以在HER2異質性腫瘤中看到，如胃癌，T-DXd的結果同樣令人印象深刻^[10]。

未來研究方向

自從HER2被確定為mCRC患者的可行靶點以來，研究人員已經開始積極調查許多問題。現在臨床試驗中有過多的HER2靶向療法。幾種口服生物可利用的HER2小分子抑製劑（包括妥卡替尼、吡咯替尼、來那替尼和BDTX-189）作為單一療法或與曲妥珠單抗的聯合療法正處於臨床試驗階段。T-DXd的最佳劑量正在DESTINY-CRC02（NCT04744831）中進行研究。

來自SWOG癌症研究網絡S1613研究（NCT03365882）的前瞻性數據可以回答RAS/BRAF野生型、HER2擴增mCRC是否對抗EGFR治療耐藥的問題。研究人員將隨機分配患者接受帕妥珠單抗/曲妥珠單抗或西妥昔單抗/伊立替康。

鑒於mCRC患者HER2擴增的頻率相對較低，治療進展不大可能很快。盡管美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南現在建議采用以曲妥珠單抗為基礎的治療（與拉帕替尼或帕妥珠單抗聯合治療）用於RAS/BRAF野生型、HER2擴增型mCRC患者，但應盡可能考慮對該疾病亞型的患者開展臨床試驗^[11]。

對一種罕見突變進行分子選擇試驗是具有挑戰性的；然而，BEACON CRC試驗（針對BRAF V600E突變）和KEYNOTE-177研究（針對dMMR/MSI-H癌症）的結果表明，針對明確定義的mCRC分子亞型的隨機對照試驗不僅可行，而且具有很高的潛在價值。

總結

結直腸癌是影響我國居民健康的重要腫瘤疾病之一，為mCRC患者製定更優化、更規範的精準治療策略是臨床醫生廣泛關注和討論的話題。隨著科學的進步以及技術的更新，腸癌的治療越來越趨於精準化。針對mCRC患者的HER2靶向療法的治療發展前景非常光明。盡管HER2屬低頻突變，但其治療重要性證明常規檢測是合理的。同時，國內外專家學者們也一直在該領域的深入探索方麵做出大量的努力，有越來越多的臨床研究正在開展，期待未來能帶給我們更多治療價值。

引言

轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）預後較差，5年生存率低於20%是全球常見的癌症死亡原因。在即將召開的2022年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO-GI 2022）中，來自英國皇家馬斯登NHS基金會(Royal Marsden NHS Foundation Trust)的David K. Lau博士、Ali Abdulnabi Mohamed博士及Ian Chau博士對於表皮生長因子受體-2（HER2）擴增靶向治療（directed Therapy）進行了闡述，相關文章發表於ASCO官網上。

要點回顧

1. mCRC仍然是癌症相關死亡的主要原因，HER2基因的擴增是該疾病靶向治療的最新分子亞群。

2.許多研究用曲妥珠單抗聯合療法研究HER2靶向治療的研究，如HERACLES-A研究、MOUNTAINEER研究、MyPathway研究、TRIUMPH研究、DESTINY-CRC01研究，已經證明了其令人鼓舞的結果。

3.盡管HER2靶向療法在小規模的Ⅱ期試驗中顯示了良好的療效，但mCRC中HER2擴增的頻率較低，而且治療進展不太可能很快；然而，HER2擴增的治療重要性證明了常規檢測的合理性。

正文

盡管在過去20年中 mCRC治療取得了進展，但其仍然是癌症相關死亡率的主要原因。最近的治療進展改善了某些分子亞型mCRC患者的預後，如BRAF V600E突變和錯配修複缺陷（dMMR）/高度微衛星不穩定性（MSI-H）。HER2擴增（ERBB2）是mCRC患者最新的靶向分子亞群。

HER2是表皮生長因子受體（EGFR）家族中的一種跨膜受體。過度表達通常由基因擴增引起，導致腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。HER2的靶向治療是一種成熟的治療策略，適用於20%的乳腺癌患者和10%～20%的HER2擴增的胃癌患者。

HER2擴增發生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，在KRAS腫瘤突變患者中也有報道。HER2狀態與腫瘤分期無關；然而，HER2擴增在左側結腸原發腫瘤患者中尤為普遍，並且與更高的肺轉移和腦轉移發生頻率相關。

盡管回顧性研究表明HER2擴增與抗EGFR治療耐藥性相關，但HER2狀態對mCRC患者的預後影響不大^[1]。然而，目前的治療指南未能（fall short in）推薦是否在RAS/BRAF野生型，HER2擴增mCRC的一線治療中添加帕尼單抗或西妥昔單抗。在抗EGFR治療失敗後，循環腫瘤DNA檢測到HER2擴增，轉化醫學研究表明HER2的擴增是抗EGFR治療獲得性耐藥的一種機製。由於抗EGFR治療可能使患者易對HER2擴增克隆產生耐藥性，臨床醫生可考慮在抗EGFR治療失敗後獲得組織標本或進行液體活檢。

由於HER2已被公認為mCRC患者的治療靶點，目前已有通過免疫組織化學（IHC）或原位雜交（ISH）檢測了HER2擴增的標準化標準（IHC上ERBB2/CEP17比值為3+或2+，在ISH上為≥2.0）。當原發腫瘤被證實含有10%或更高比率的腫瘤成分時，二代測序技術是一種可與常規檢測相媲美的替代方法。與HER2擴增型胃癌普遍存在HER2表達異質性相比，mCRC患者的HER2表達與擴增更為一致^[2]。

HER2靶向治療具有很強的潛力

許多曲妥珠單抗聯合治療的單臂臨床2期研究已證明HER2擴增是mCRC患者真正的分子靶點（下表）^[3-9]。在關鍵的HERACLES-A概念驗證試驗中，35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療，客觀緩解率（ORR）為28%^[3]。在MOUNTAINEER研究中，曲妥珠單抗和妥卡替尼（tucatinib）也取得了令人鼓舞的結果（ORR為52%）^[4]。

表 HER2擴增轉移性結直腸癌患者靶向治療的選擇性研究

Mo：月；NE：不可評估；NR：未緩解；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS,無進展生存期；Wk，周

曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗已顯示出良好的活性。在MyPathway研究中，入選的57名患者中有70%至少接受過3種治療。ORR為32%，中位無進展生存期（PFS）為2.9個月，總生存期（OS）為11.5個月^[5]。在TRIUMPH研究（ORR為35%）和ASCO-TAPUR研究（ORR為25%）中也發現了類似的結果^[6,7]。結合HER2及其二聚體化結構的新型雙特異性抗體zanidatamab（ZW25）已在一小群mCRC患者中顯示出初步活性（13名患者中有4名，ORR為31%）^[8]。

Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a；T-DXd）是一種抗體-藥物偶聯物，由曲妥珠單抗與8個細胞毒性拓撲異構酶抑製劑deruxtecan共價連接而成。迄今為止，DESTINY-CRC01研究中觀察到了一些最令人印象深刻的結果^[9]。在53例HER2高表達腫瘤（ISH陽性的IHC上為3+或2+）患者中，ORR為45%；最近更新的結果顯示，PFS和OS的中位數分別為6.9個月和15.5個月。值得注意的是，16名患者（30%）曾接受過HER2靶向治療（HER2-directed therapy）。在6例KRAS突變患者中，2例（33%）患者獲得部分緩解，表明T-DXd可以克服HER2途徑耐藥機製。

在這項研究中，T-DXd治療最常見的不良事件是輕度惡心嘔吐、疲勞、食欲下降和腹瀉。22%的參與者出現（重度）3級中性粒細胞減少。6%的患者出現肺毒性，表現為間質性肺病，並且有2例與治療相關的死亡患者，這是一個重要的問題[9]。早期識別、停止T-DXd治療，並及時啟動全身皮質類固醇對限製治療相關的發病率和死亡率至關重要。

在HER2染色為2+（ISH陰性）或1+的患者隊列中，T-DXd治療沒有臨床益處。腫瘤HER2表達的異質性可以被旁觀者效應部分抵消，在旁觀者效應中，相鄰的HER2非表達細胞仍然是T-DXd的目標，並被高濃度的化療有效載荷殺滅。事實上，這種效應可以在HER2異質性腫瘤中看到，如胃癌，T-DXd的結果同樣令人印象深刻^[10]。

未來研究方向

自從HER2被確定為mCRC患者的可行靶點以來，研究人員已經開始積極調查許多問題。現在臨床試驗中有過多的HER2靶向療法。幾種口服生物可利用的HER2小分子抑製劑（包括妥卡替尼、吡咯替尼、來那替尼和BDTX-189）作為單一療法或與曲妥珠單抗的聯合療法正處於臨床試驗階段。T-DXd的最佳劑量正在DESTINY-CRC02（NCT04744831）中進行研究。

來自SWOG癌症研究網絡S1613研究（NCT03365882）的前瞻性數據可以回答RAS/BRAF野生型、HER2擴增mCRC是否對抗EGFR治療耐藥的問題。研究人員將隨機分配患者接受帕妥珠單抗/曲妥珠單抗或西妥昔單抗/伊立替康。

鑒於mCRC患者HER2擴增的頻率相對較低，治療進展不大可能很快。盡管美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南現在建議采用以曲妥珠單抗為基礎的治療（與拉帕替尼或帕妥珠單抗聯合治療）用於RAS/BRAF野生型、HER2擴增型mCRC患者，但應盡可能考慮對該疾病亞型的患者開展臨床試驗^[11]。

對一種罕見突變進行分子選擇試驗是具有挑戰性的；然而，BEACON CRC試驗（針對BRAF V600E突變）和KEYNOTE-177研究（針對dMMR/MSI-H癌症）的結果表明，針對明確定義的mCRC分子亞型的隨機對照試驗不僅可行，而且具有很高的潛在價值。

總結

結直腸癌是影響我國居民健康的重要腫瘤疾病之一，為mCRC患者製定更優化、更規範的精準治療策略是臨床醫生廣泛關注和討論的話題。隨著科學的進步以及技術的更新，腸癌的治療越來越趨於精準化。針對mCRC患者的HER2靶向療法的治療發展前景非常光明。盡管HER2屬低頻突變，但其治療重要性證明常規檢測是合理的。同時，國內外專家學者們也一直在該領域的深入探索方麵做出大量的努力，有越來越多的臨床研究正在開展，期待未來能帶給我們更多治療價值。