腫瘤疫苗是利用抗原性物質激活患者免疫係統，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，從而達到控製或清除腫瘤的目的。在過去幾十年裏，科學家們一直在探索通過疫苗接種來幫助對抗癌症，這些實驗性疫苗旨在通過注射在腫瘤中發現的癌性蛋白質片段來刺激人體自身免疫係統以摧毀腫瘤。

近日，來自福建醫科大學孟超肝膽醫院的劉小龍團隊，針對基於新抗原的疫苗能否預防肝癌伴血管浸潤患者術後複發這一問題開展了研究工作，並在Molecular Cancer雜誌上發表了重要研究成果：基於個性化新抗原疫苗可作為一種安全高效的抗術後肝癌複發策略，而且追蹤ctDNA中個體化新抗原突變的技術有助於個體化醫學在臨床上的實際應用。新生抗原疫苗就像一個潛伏敵後的特種小隊，為免疫打擊係統定位了腫瘤細胞的位置，讓腫瘤細胞無所遁形，隻能被團滅。

該研究共納入10位HCC伴血管浸潤患者，所有入組患者在確診HCC後均接受根治性手術切除，並在2個月內接受預防性TACE。手術過程中收集腫瘤和瘤周組織進行全外顯子組測序，共鑒定出780個非同義體細胞單核苷酸變異，然後通過轉錄組測序進一步確定了總變異中33.5%的突變表達，並將其確定為新抗原的來源。根據每位HCC患者的新抗原分析，科學家們合成了6-20條源自體細胞點突變或RNA編輯的新抗原長肽(27aa)用作疫苗，隨後將製備的個性化新抗原疫苗與ploy:IC(佐劑)混合，以“啟動-加強”的模式注射在HCC患者雙側腋下和腹股溝處進行抗複發治療。

結果表明：

01

疫苗具有較高的安全性

在疫苗接種期間均未觀察到明顯的治療相關不良事件，血常規和血生化指標未顯示明顯異常。疫苗注射後出現的注射部位不適，也能在沒有額外治療的情況下迅速消失。

02

疫苗可延長患者無複發生存期

與對照組、隻接種了啟動階段的疫苗或者對抗原疫苗沒有反應的患者相比，接種完全新抗原後且產生免疫反應的患者無複發生存率(RFS)顯著增加(中位RFS: 4.8個月vs 6.7個月vs 19.3個月，P=0.035)。

03

可監測免疫和臨床反應

通過追蹤患者血液裏ctDNA中的個性化新抗原突變，成功實現了對HCC患者免疫和臨床反應的實時監測和評估。

療法仍處實驗階段 市場需求亟待滿足

目前，新生抗原療法仍處在實驗室階段，國內外尚未有相關產品上市。根據具有十餘年生物科技行業從業經驗的醫院專家預計，新生抗原療法藥物至少需3年完成臨床試驗，2年時間完成審核，總計需5年時間完成藥物上市流程。2023年，歐美發達國家將率先推出新生抗原產品，由於監管體係、技術水平差異，中國本土新生抗原產品將在2025年推出上市。伴隨中國每年新增腫瘤患者的持續增多，新生抗原療法需求迅速增長，但同時，隨著中國免疫治療行業發展的不斷成熟，市場規範管理將更為嚴格，預計中國新生抗原市場規模將在上市後合理化增長。

根據中國新生抗原療法的潛在需求預測，預計2025年中國新生抗原療法藥物上市後，單個療程平均價格將在60-80萬人民幣，第一年中國市場約有10,000名病患使用新生抗原療法，市場規模預計從60億元人民幣起步。

歐美企業領頭研發 國內企業積極布局

中國新生抗原療法行業處於發展早期，新興企業不斷湧入市場，並開始向全產業鏈方向布局，各個環節相互支撐，集采集、存儲、科研與臨床於一體的產業鏈已基本形成。中國新生抗原療法行業產業鏈主要由三部分構成：上遊市場參與者包括實驗試劑供應商、醫學儀器設備供應商、實驗耗材供應企業;中遊主體是新生抗原療法生產企業以及提供臨床試驗場所的各級醫療機構;各級醫療機構也是未來新生抗原療法行業的下遊主要場所，在新生抗原療法上市後，為腫瘤患者提疾病治療。

新生抗原療法行業作為技術密集型、人才導向型行業，產品及技術的自主創新需要大量的資金及人力資本投入，風險極大，缺乏技術基礎和資金支撐的企業難以在日益激烈的市場競爭中立足。整體而言，全球新生抗原療法行業仍然處於實驗研究階段，尚未有產品上市。根據美國臨床試驗數據庫(Clinical Trials)，歐美企業領頭新生抗原疫苗的研發，合計65項臨床研究，中國企業緊跟其後，共13項臨床研究。新生抗原療法的前三適應症分別為黑色素瘤(占整體病例數的12%)、乳腺癌(占整體病例數的9%)及肺癌(占整體病例數的 9%)。國際上大約有34家業務涉及新生抗原療法領域的公司，而且不斷有新公司嶄露頭角。

中國企業起步相對較晚，最初由資本實力較為充實的生物科技企業領頭開展新生抗原療法研發，如華大基因旗下的中國首家新生抗原療法藥物研發企業華大吉諾因，累計融資金額 1-2億元人民幣。此外，近5年，中國一批初創企業，則以基因測序環節為切入口，開展新生抗原預測。此類初創企業70%處於天使輪階段，融資額約為1,000-3,000萬元人民幣，代表企業包括紐安津生物、裕策生物和格源致善。整體來看，無論是融資額、技術特點、技術優勢，還是對於產業鏈的打通程度，中國新生抗原療法企業較於國外企業有一定的差距，此外，資本的猶豫也造成了行業發展速度的緩慢。

End

參考資料：

[1] Cai Z, Su X, Qiu L, et al. Personalized neoantigen vaccine prevents postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients with vascular invasion. Mol Cancer. 2021 Dec 13;20(1):164. doi: 10.1186/s12943-021-01467-8. PMID: 34903219; PMCID: PMC8667400.