急性髓性白血病(AML，Acute myeloid leukemia)是兒童中被診斷的第二大常見的白血病類型，其很難治療而且在某些情況下可能是致命的，雖然近年來科學家們在成年人基因靶向性療法上取得了一定成功，但AML在兒童中擁有不同的遺傳特征，而且患者的護理工作也進展地相對較慢。近日，一篇發表在國際雜誌Cancer Discovery上題為“An in vivo CRISPR screening platform for prioritizing therapeutic targets in AML”的研究報告中，來自達納法伯癌症研究所等機構的科學家們通過研究開發了一種體外CRISPR篩選平台，其或能用來優先篩選針對AML的潛在治療靶點。

醫學博士Kimberly Stegmaier說道，如今對AML患兒的護理狀況與過去幾十年的情況非常相似，對於新診斷的患兒而言，標準療法就是細胞毒性化療，即利用一些古老藥物的組合對患兒進行治療，而對於某些患兒而言則是使用幹細胞移植的療法進行治療。如今研究人員開始在兒童中測試一些靶向性療法，比如維奈托克(venetoclax)，其主要用於成年AML患者的治療;以及藥物SNDX-5613，其在臨床試驗中主要用於混合係白血病基因(MLL)重排的患兒的治療，但並不是所有的AML患兒都是一樣的，這或許就需要開發出多種不同的療法選擇。

這篇研究報告中，研究人員通過研究設計出了一種係統性地篩選係統，其能幫助尋找AML中的潛在新型疾病靶點。利用CRISPR基因編輯技術，研究者逐一剔除了癌細胞中的基因，並且尋找癌症需要賴以存活的基因，如果這些細胞發生了死亡或停止了生長，這就表明該基因或許就是能有效遏製癌症的靶點。利用這種方法，研究人員就為多種實體瘤和腦部腫瘤編寫了一張兒童癌症依賴性圖譜，他們希望以此來擴展對AML和其它血液癌症的研究。

研究者說道，我們不斷基於在實驗室中對細胞係進行的研究來擴展關於AML的研究數據，但問題在於，這些數據如何與來自AML動物模型的體內數據以及使用更直接的來自患者的AML細胞模型之間的相互關聯到底如何?為此研究者Shan Lin等人使用了一種新型篩選模型解決了這一問題，這種模型更接近現實生活中所發生的情況，相比使用培養皿中培養的細胞而言，該技術利用了移植來自AML患者機體衍生的癌細胞的活體小鼠，隨後研究者證實了許多此前在細胞係中所發現的目標，並且優先考慮了兩種特別有希望的靶點。這些數據在多種不同的AML模型中都是成立的，這一點讓研究人員覺得非常興奮。

其中一種特別強大的目標就是MARCH5，其是一種能防止細胞凋亡發生的基因，如果能找到一種阻斷MARCH5功能的藥物，那麼其將會成為維奈托克在抵禦AML上的一個好夥伴。當研究者在小鼠模型中剔除MARCH5後，白血病細胞就不太可能會存活下去，而且其還會對維奈托克療法變得非常敏感。由於MARCH5蛋白發揮著一般的功能，其能維持細胞存活，而靶向作用該蛋白或許就會讓相對更加廣泛的AML患兒獲益，這與引發癌症的突變類型無關。

而第二個靶點就是SLC5A3，AML細胞能依賴其來獲取肌醇，而肌醇在細胞代謝方麵扮演著重要的角色。SCL5A3就好像閘門一樣，其是一種特殊的轉運蛋白，在AML患者亞群中，細胞不能自身合成肌醇，而完全依賴於轉運蛋白來獲得這種物質，當轉運蛋白的功能被阻斷時，AML細胞就不能獲取肌醇從而就無法生長了。研究者Stegmaier認為，未來他們或將能夠開發抵禦SLC5A3的藥物，因為靶向作用類似的轉運蛋白的藥物已經被開發出來了;目前他們正在與博德研究所的科學家們聯合研究來識別能靶向作用MARCH5的藥物並希望能夠擴展到對SLC5A3的研究中。

最後研究者表示，我們對患者機體衍生的AML模型的體內研究結果表明，多年來在基於細胞係的篩選方麵的研究努力是非常值得的，癌症患者也對於科學家們能探索這些新型靶點感到非常興奮。綜上，本文研究結果提供了一種非常有價值的策略來幫助尋找並按照優先次序對候選的AML治療性靶點進行排序。