作為最常見的內分泌惡性腫瘤，甲狀腺癌發病率近年來持續上升，治療瓶頸亟待突破。關鍵驅癌基因的發現開啟了甲狀腺癌靶向治療新時代，然而驅動基因突變的發生率不高，且在國內的可及性有限。以靶向VEGFR為主的小分子多靶點藥物目前在甲狀腺癌的治療探索中不斷突破，尤其是阿帕替尼、安羅替尼和索凡替尼取得了可圈可點的成績，為中國甲狀腺癌患者帶來了新的希望。

        甲狀腺癌精準治療現狀起步較晚，進步較快

        甲狀腺癌是內分泌係統及頭頸部最常見的惡性腫瘤。近年來，我國甲狀腺癌發病率呈持續上升趨勢，2003年～2011年甲狀腺癌發病率每年增加20.1%，是我國增長速度最快的惡性腫瘤之一，已成為中國女性中發病率第3位的惡性腫瘤。

        在歐美國家，甲狀腺癌是一種相對預後良好的疾病，美國SEER數據庫顯示甲狀腺癌5年生存率可達98.3%。但是，我國甲狀腺癌治療現狀不容樂觀，2018年發表的癌症5年生存率報告顯示，我國甲狀腺癌5年生存率僅為84.3%，遠低於歐美數據。因此，我國甲狀腺癌治療挑戰更大，尚有諸多亟待滿足的治療需求。多種亞型中，分化型甲狀腺癌(DTC)占比高達90%～95%，其中放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)10年生存率不足10%[5,6]，常規化療療效有限且毒副作用明顯。

        盡管靶向與免疫治療在甲狀腺癌領域的探索起步較晚，但近兩年在世界範圍內進展迅速。從近年的國際腫瘤學大會中我們看到，有已經成熟應用於其他瘤種的多靶點酪氨酸激酶抑製劑(TKI)在甲狀腺癌的拓展，如索拉非尼、侖伐替尼、索凡替尼、阿帕替尼、安羅替尼等;也有針對特定靶點的單靶點TKI在聯合方案中的應用探索，如達拉非尼+曲美替尼、拉羅替尼、selpercatinib等;還有以帕博利珠單抗為代表的免疫治療在甲狀腺癌的初探。總體而言，這些研究為臨床醫生在晚期尤其是RAIR-DTC的治療提供了證據，也為患者帶來了延緩疾病進展甚至增加了生存獲益的希望。

        回望2020：中國藥物，迎頭而上破前浪

        國內目前獲批治療甲狀腺癌的靶向藥物種類十分有限。乘著中國民族創新醫藥蓬勃發展的東風，多種中國自主研發的創新抗腫瘤靶向藥物在甲狀腺癌領域的探索也在迎頭而上，期望以基於中國患者的臨床研究數據且可及性更好的藥物，滿足國內該類患者巨大的未被滿足的治療需求。回顧2020年，索凡替尼治療晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)和RAIR-DTC的Ⅱ期全國多中心臨床研究數登陸國際權威期刊《甲狀腺》雜誌(Thyroid)[7]，歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上也公布了阿帕替尼、安羅替尼治療局部晚期或轉移性RAIR-DTC的多中心、隨機、安慰劑對照試驗數據。此次通過盤點數據，比較差異和優勢，為臨床合理選擇治療方案提供參考。

        1、REALITY研究：阿帕替尼III期臨床研究

        一項評估阿帕替尼治療局部晚期或轉移性RAIR-DTC的隨機多中心、安慰劑對照的III期研究，全部實際入組的92例患者隨機分配至阿帕替尼組和安慰劑組，如發生疾病進展，則進行兩組交叉實驗或繼續當前治療。該研究的主要研究終點為研究者評估的無進展生存期(PFS)，次要研究終點為總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控製率(DCR)和安全性。

        該研究結果發表於2020年歐洲腫瘤內科年會(ESMO)上。結果顯示，相較於安慰劑組，阿帕替尼不僅顯著延長了患者中位PFS[22.21個月 vs 4.47個月];也延長了患者的中位OS[NR vs 29.90個月];此外，阿帕替尼組的ORR和DCR分別為 54.3%和95.7%。

        此研究入組了進展期各病理類型的局晚期或轉移性RAIR-DTC，阿帕替尼可控製疾病進展、降低腫瘤負荷，各亞組均有獲益，為指導此類患者治療方案的排兵布陣提供重要參考依據。

        2、安羅替尼II期臨床研究

        安羅替尼隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究，探討了安羅替尼治療局部晚期或轉移性RAIR-DTC的療效和安全性。該研究患者，按2：1的比例隨機分配至安羅替尼治療組(n=76)和安慰劑治療組(n=37)。主要研究終點為PFS，次要研究終點為ORR、OS、DCR、生活質量和安全性。

        結果顯示，相較於安慰劑組，安羅替尼在主要終點中位PFS上獲得了陽性結果(40.54個月 vs 8.38個月，HR=0.21);該研究的OS結果尚未成熟(HR=0.57)。但經二階段分析法消除交叉隊列的潛在偏倚後，仍可觀察到安羅替尼組OS上的明顯優勢(HR=0.36);此外，安羅替尼組的ORR(59.21% vs 0.00%)和DCR(97.37% vs 78.38%)均較安慰劑組顯著提升。

        該研究中治療組及安慰劑組的PFS數據均長於同期的阿帕替尼研究數據，而兩者ORR和DCR的數據則基本相近，推測一定程度上可能是由於安羅替尼研究中納入了部分未疾病進展的患者。安羅替尼的結果也再次證實抗血管生成小分子多靶點藥物的治療價值。

        3、索凡替尼II期臨床研究

        索凡替尼是我國今年獲批上市的新型小分子多靶點藥物，主要作用靶點為：VEGFR1/2/3、FGFR1和CSF-1R，相比阿帕替尼和安羅替尼，其增加了改善免疫微環境相關的靶點CSF-1R。

        索凡替尼治療晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)和RAIR-DTC的全國多中心、開放標簽II期臨床研究，納入了59例局部晚期或轉移性DTC或MTC患者，隨機分配至3個治療組，采用索凡替尼治療至PD或毒性不可耐受。

        該研究結果發表於2020年9月份的Thyroid雜誌。結果顯示，三組總體ORR為23.2%;次要終點PFS，DTC1組和MTC組總體為11.1個月，與既往同類研究相當，DTC2組的中位PFS尚未成熟;次要終點DCR，分別為87.0%、83.3%和88.9%，三組總體為87.5%，且89%的患者腫瘤靶病灶較基線水平縮小，最大縮小比例高達80%。

        而與其他抗血管生成藥物不同，索凡替尼首次引入的CSF-1R靶點，使人們更加期待其可以成為常規小分子多靶點TKI耐藥後的單藥及聯合治療選擇。

        展望2021：迎頭而上，未來可期

        阿帕替尼、安羅替尼、索凡替尼以及即將上市的多納非尼乃至BLUE667等民族品牌靶向藥物的研發、療效及安全性的驗證數據為中國難治性甲狀腺癌提供了更多價格相對低廉、更為可及的治療選擇。隨著以上靶向藥物研究數據的公布及在國際會議中展示，我國在難治性甲狀腺癌領域的研究不僅正在迎頭趕上，也未來可期。

        好醫友表示：總體而言，對於RAIR-DTC患者，雖然近兩年來基於RET、NTRK等變異的單靶點靶向藥物提示了更佳的ORR，由於靶點突變率低及可及性問題，其受益患者群體仍相對較窄。RAIR-DTC等晚期甲狀腺癌作為一類富血供腫瘤，其未來的一線治療方案仍將是靶向VEGFR的小分子多靶點TKI藥物。臨床醫生和研究者也需進一步深入思考和探索藥物啟用時機、耐藥後續治療方案等優化及精準化靶向治療的關鍵問題。

        此外，好醫友指出，隨著靶向聯合免疫治療的模式已在其他瘤種中初步證實了“1+1>2”的協同效應，在甲狀腺癌領域也有研究正在開展，如索凡替尼聯合特瑞普利單抗的全國多中心II期研究也正在開展中，結果令人期待。靶向聯合RAI治療，以及RAI聯合免疫治療等模式也將成為未來探索的重點。