2013 年1月24~26 日，美國臨床腫瘤學會消化道腫瘤研討會（ASCOGI Symposium）在美國西部城市舊金山召開。本次大會恰逢ASCO消化道腫瘤研討會創辦10周年，因此，每天的會議日程中，都會有權威專家對相關領域10年來所取得的進展進行回顧，並對未來研究進行展望。作為結直腸癌的專科醫生，筆者重點關注了該領域的學術內容及研究進展，特此撰文與國內同道分享本次研討會結直腸癌研究部分的代表性內容。

結腸癌患者分層對輔助化療的作用

　　結腸癌患者是否需要輔助化療（AC），一直是懸而未決的問題。臨床危險因素及風險分層對Ⅱ期結腸癌患者進行AC的指導作用仍在探索中，目前的回顧性研究對於回答Ⅱ期結腸癌患者是否需要AC的幫助不大，但可以肯定，以臨床因素為指導的分層遠遠不夠。

研究1 複發風險分層的指導作用

　　目前，臨床實踐中對存在臨床危險因素（包括腸梗阻或穿孔、T4期腫瘤、高級別組織類型、送檢淋巴結不足12枚、淋巴脈管或神經周圍侵犯等）的患者，考慮給予輔助化療，但患者是否獲益，尚未能證實。

　　加拿大庫瑪爾（Kumar）等的回顧性研究（摘要號338），探索了臨床高危和低危複發患者進行AC的獲益情況。研究納入1697例Ⅱ期結腸癌患者，高危組1236 例（73%），接受AC者363例 （29%）；低危組461例（27%），接受AC者61例（13%）。

　　結果顯示，AC並未改善高危組無複發生存率（RFS，P=0.98）或腫瘤相關生存率（DSS，P=0.83）；亞組分析發現，AC能顯著降低T4 期腫瘤患者的RFS （P=0.03）、DSS （P=0.03）和總生存（OS，P=0.002）；AC降低了低危組患者的RFS （P=0.04） 和DSS （P=0.03）。研究者指出，臨床危險因素對於AC決策的意義有限。

■點評

　　幾乎所有這方麵的研究最終都將解決的方案指向分子指標，但迄今隻有微衛星不穩定性（MSI）可較為明確地指導Ⅱ期結腸癌患者是否進行AC，它可篩選出約20%無法從AC中獲益的患者，但對其他80%的患者仍缺乏輔助決策工具。在找到其他療效預測分子指標之前，複發風險分層是可行的過渡策略。例如，以細胞毒藥物為基礎的AC對降低接受輔助化療的整體人群（Ⅱ期或Ⅲ期）的複發風險（相對風險）是一致的（例如降低30%），如果有足夠好的分層方法將複發風險分開（例如高危＞30%，低危＜10%），那麼兩組患者的AC獲益就有明顯的差異（表1），對高危組給予AC就顯得十分必要。Oncotype Dx及Colo Print等多基因（表達）風險分層工具的有效性正在驗證之中，這類風險分層手段在進一步完善後，將可能成為決策治療的重要工具。在此之前，臨床危險因素［尤其是T4期腫瘤、多危險因素並存以及淋巴脈管浸潤/神經浸潤（LVI/PNI+）等］仍是臨床決策的重要手段。

　研究2 早期腫瘤超級分期的意義

　　一項前瞻性研究（摘要號484）探討了超級分期與Ⅱ期結腸癌患者風險分層的相關性，對常規H&E染色陰性的淋巴結，進行角蛋白免疫組織化學（IHC）染色，確定最終分期。

　　研究驗證了在使用超級分期的情況下，送檢淋巴結數目（＜或≥12枚）對未接受輔助化療的早期結腸癌患者的無病生存（DFS）的影響。到報告之日為止，該研究共納入126例患者，中位隨訪40個月，其中30例送檢淋巴結不足12枚。96例患者經H&E和IHC染色最終確定為淋巴結陰性（pN0i-）；淋巴結超級分期pN0i-且送檢淋巴結數目≥12枚者，其3年DFS（98%）顯著優於送檢淋巴結數目＜12 枚的患者（84%，P=0.002）。研究證實，超級分期有助於Ⅱ期結腸癌的複發風險分層，並指導輔助治療的決策。

■點評

　　在傳統臨床及病理因素基礎上進行改進，超級分期能有效改善早期結腸癌患者的風險分層。該方法重複性良好，能顯著改善臨床分期的準確性，約10%的Ⅱ期患者最後被歸為Ⅲ期，另外有27%~28%的患者被判定為pN0i+，後者預後顯著差於pN0i-患者。在結合目前的臨床危險因素（送檢淋巴結數目）後對輔助治療的決策意義明顯。目前，該策略正在進行前瞻性的臨床試驗（NCT00949312）驗證，對超級分期為pN0i-的Ⅱ期結腸癌患者，不進行輔助化療而直接進行定期的隨訪觀察，研究結果值得期待。

直腸癌患者新輔助治療

　　以氟尿嘧啶為基礎［卡培他濱（Cape）或5-氟尿嘧啶（5-Fu）］的長療程同期放化療，仍然是局部進展期直腸癌的標準治療模式。調整治療策略，將高效的化療藥物整合到新輔助治療中，為局部進展期直腸癌提供新的研究方向。

　　術前同期放化療模式雖已成為局部進展期直腸癌標準治療手段之一，但以氟尿嘧啶為基礎的術前同期放化療並未顯著降低遠處轉移或提高生存率。如何在目前標準治療基礎上進一步實現上述目標，是當前研究熱點。

　　在氟尿嘧啶藥物的基礎上增加新藥物 在氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療的研究中，以增加奧沙利鉑最有前景，但目前研究結果並不一致。

　　上屆大會上報告的ACCORD研究的長期隨訪結果顯示，增加奧沙利鉑顯著增加了3/4級治療相關毒性，並且未顯著減少局部複發率或改善3年OS，提示我們需要其他的策略。

　　調整治療策略 在放化療前使用誘導化療或在放化療後、手術前的空白期增加鞏固化療，這種策略的合理性在於，27%~35%的患者由於術前放化療的毒性、手術打擊以及術後並發症等原因，未接受術後輔助化療；50%的患者未接受原計劃的術後輔助化療，影響了療效；行預防性造瘺時，術後輔助治療會明顯延長患者背負造口的時間和生活質量；提前進行高強度的全身化療有利於更有效地控製可能存在的微轉移。

研究3 將所有全身化療提前至術前進行

　　在CONTRE研究（摘要號484）中，36例局部進展期直腸癌患者接受8療程的（m）FOLFOX6方案化療，行磁共振成像（MRI）和直腸鏡檢查評估化療反應；然後接受50.4 Gy放療聯合以氟尿嘧啶為基礎的同期化療，4~8周後接受標準手術。研究初步證實，在手術前進行全身化療能夠顯著提高患者對化療的依從性和耐受性；90%以上患者能夠完成8療程化療；短期效果良好，10%的患者在完成化療後獲得病理學完全緩解（pCR），29%手術患者獲得了pCR。

　　■點評

　　該研究有別於以往研究之處在於：①所有全身化療均在術前進行，增加患者對化療的耐受性，提高化療強度；②完成化療後進行腫瘤反應評估，部分患者可能因為化療效果明顯而不必接受放射治療（10%）。

研究4 放（化）療之後、手術之前進行鞏固化療

　　美國華盛頓大學羅伯特（Robert）教授（摘要號471）和我院潘誌忠教授及筆者（摘要號581）則報道了在放（化）療之後和手術之前進行鞏固化療的策略。初步結果顯示安全性和短期有效性良好，pCR率分別達到29%和36%（表2）。

　　■點評

　　結合目前關於誘導化療或者鞏固化療的臨床Ⅱ期研究，這些策略在增加患者化療依從性和耐受性方麵顯示出較為一致的優勢，使患者接受全身化療的強度得到提高。但是，誘導化療策略不管是在短期療效（pCR率）還是在生存率方麵並未顯示出明顯的優勢；而鞏固化療策略似乎優勢更明顯。因此，這種獲益能否轉化為最終的生存獲益，仍需要長期隨訪及大規模的研究來證實。目前，多項Ⅲ期臨床試驗正在驗證誘導化療（NCT01515787）和鞏固化療（包括複旦大學腫瘤醫院章真教授的NCT01064999、NCT01558921研究）在局部進展期直腸癌中的作用。