恩曲替尼在這些患者中總體療效(ORR為67.1%，中位有效時間15.7個月)和顱內療效(可測量基線的CNS轉移患者的顱內ORR為72.9%)仍然很強，安全有效。
Journal of Clinical Oncology 昨日發布了恩曲替尼在ROS1融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)中的3個I期或II期臨床試驗(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)的最新綜合分析結果。
酪氨酸受體激酶ROS原癌基因1(ROS1)的基因重排是非小細胞肺癌(NSCLC)的致癌驅動因素。
因此，研究者有了新的思路，可否延長隨訪時間，在更大的人群中證實恩曲替尼在局部晚期或轉移性ROS原癌基因1(ROS1)融合陽性非小細胞肺癌患者(包括基線時有中樞轉移的患者)中的有效性和安全性?
為此研究納入了患有局部晚期或轉移性ROS1融合陽性NSCLC，伴或不伴有CNS轉移的成年患者。這些每天口服恩曲替尼≥600毫克，在較長的隨訪時間中評估療效。該研究設立客觀應答率(ORR)為共同主要終點，並采用盲法獨立中心評價和應答持續時間(DOR)。次要終點包括無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、顱內ORR、顱內DOR、顱內PFS和安全性。
在隨訪長於6個月、綜合療效評估人群中(n = 161)，STARTRK-2入組145例，STARTRK-1入組7例，ALKA-372-001入組9例。中位治療時間為10.7個月(IQR，6.4-17.7)。通過BICR評估，大多數患者的目標病灶變小，在108例患者(67.1%，95%CI，59.3-74.3)中實現了明確的客觀緩解，有14例實現CR(8.7%)和94例獲得PR(58.4%)。另有14名患者(8.7%)病情穩定。響應發生較早(響應的中位時間為0.95個月，範圍為0.7-26.6個月)。
ORR為67.1%(n=108，95%CI 59.3-74.3)，療效持久(12個月DOR率63%，平均DOR 15.7個月)。12個月PFS率為55%(中位PFS為15.7個月)。
24例CNS轉移患者的顱內ORR為79.2%(n=19，95%CI 57.9-92.9)，中位PFS為12.0個月(95%CI 6.2-19.3)，中位DOR為12.9個月(12個月率為55%)。研究者判斷，不論基線時的CNS疾病狀況如何，ORR都是一致的。具有CNS轉移的患者的ORR為62.5%，而無CNS轉移的患者的ORR為69.5%。幾乎沒有基線CNS轉移的患者報告通過掃描證實了CNS進展(n = 3/105，2.9%)，在基線CNS轉移的56例患者中有27例(48.2%)有CNS進展。OS結果仍不成熟，12個月OS率為81%(中位OS為NE)，38名(23.6%)患者在隨訪期間死亡。
在該研究分析中，恩替替尼的總體ORR(67.1%)與其他ROS1抑製劑的療效相同。在ROS1融合陽性的TKI初治患者中，克唑替尼(72%，n = 38/53，PROFILE 1001;71.7%，n = 91/127，OxOnc)，勞拉替尼(62%，n =13/21)和賽瑞替尼(62%，n = 20/32)是一致的。但是，鑒於研究人群之間的固有差異，應謹慎考慮交叉試驗的比較。
根據研究者評估，在基線時對中樞神經係統疾病患者的掃描結果進行了BICR掃描後，證實有46例患者中樞神經係統轉移。其中有24例患有可測量的疾病。所有具有中樞神經係統基線轉移(可測量或不可測量)的患者的顱內ORR為52.2%(n = 24; 95%CI，37.0至67.1)，其中包括8例(17.4%)獲得顱內CR。
在基線時可測量的CNS轉移的24例患者中，顱內ORR為79.2%(n = 19，95%CI，57.9至92.9)，其中3例(12.5%)獲得顱內CR。在中樞神經係統轉移灶可測量或不可測量的24名應答者中，顱內應答中位時間為0.95個月(範圍0.7-6.4)。應答是持久的，12個月的顱內DoR率為55.0%。可測量或不可測量的中樞神經係統轉移患者的顱內PFS中位數(95%CI)為8.3個月(6.4至15.7);31名患者(67.4%)經曆了不良反應事件(疾病進展，n = 24;死亡，n = 7)。在可測量或不可測量的CNS轉移患者中，顱內PFS維持至少12個月。在開始恩替替尼前至少6個月未接受腦放療或接受腦放療的患者中，顱內ORR為46.2%(95%CI，26.6至66.6)。
研究者認為，這項綜合分析顯示的顱內益處具有特殊的臨床意義，因為其他可用的ros1抑製劑對顱內活性的有力證據是有限的(賽瑞替尼25%，n=2/8和勞拉替尼64%，n=7/11)，而在基線時，高達40%的ros1融合陽性轉移性非小細胞肺癌患者伴有中樞神經係統疾病。在恩曲替尼獲得批準之前，對局部晚期或轉移性ROS1融合陽性NSCLC患者的中樞神經係統活性治療的需求尚未得到滿足。除了證實恩曲替尼的總體療效外，該研究結果強力證明恩曲替尼可以治療現有的CNS轉移，並可能具有潛在的CNS保護作用。
安全狀況與之前的報告一致。未發現新的安全信號。幾乎所有的TRAE均為1-2級，最常見的是味覺不良(n = 90，42.9%)，頭暈(n = 72，34.3%)和便秘(n = 66，31.4%)。大多數AEs是低等級的，可管理的，並可比於其他ROS1抑製劑。觀察到恩替替尼停藥的發生率較低，並且高劑量強度表明，任何劑量修改對總體暴露的影響均很小，大多數患者均接受了計劃的全部劑量。
該研究的不足主要是樣本量相對較小和單臂設計。此外，對於進行後的組織收集沒有強製性要求，並且對恩替替尼的獲得性耐藥性的特征尚待鑒定。但可喜可賀的是，恩曲替尼繼續顯示出對ROS1融合陽性NSCLC患者的高度臨床益處，尤其是伴有CNS轉移的患者。
Reference：
Rafal Dziadziuszko, Matthew G. Krebs, Filippo De Braud, et al.Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 0 0:0. Published online March 01, 2021.
DOI: 10.1200/JCO.20.03025
