這項二期原理循證研究表明，將某些糞便微生物引入患者的結腸，可能有助於個人對那些增強免疫係統，識別和殺死腫瘤細胞的藥物產生反應。
該研究由NIH與UPMC希爾曼癌症中心的研究人員合作進行，並於 2021年2月5日發表在Science雜誌，題為“Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients”。
研究的共同通訊作者Giorgio Trinchieri博士說：“近年來，PD-1和PD-L1抑製劑的免疫療法藥物使許多患有某些類型癌症的患者受益，但我們需要新的策略來幫助那些對癌症無反應的患者。我們的研究是首次向患者證明改變腸道微生物組的組成可以改善對免疫療法的反應的研究之一。研究數據提供了腸道微生物組可以成為癌症治療靶點的概念證明。”
在該研究中，使用靶向程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)的單克隆抗體(mAbs)進行的免疫檢查點抑製可為近40%的晚期黑色素瘤患者提供長期的臨床益處。
研究表明，腸道中的細菌和病毒群落可影響免疫係統及其對化學療法和免疫療法(包括抗PD-1療法)的反應。腸道菌群的組成與臨床前模型和癌症患者的抗PD-1功效相關。
先前有研究表明，對免疫療法藥物無反應的荷瘤小鼠如果接受了那些對藥物有反應小鼠的某些腸道微生物，便可以對治療產生反應。但是，該團隊認為其中仍然存在疑問。
研究人員認為，需要更多的研究來鑒定對克服腫瘤對免疫療法藥物的抵抗力至關重要的特定微生物，並研究其中涉及的生物學機製。他們認為，改變腸道微生物組可能會“重編程”抵抗免疫療法藥物的腫瘤微環境，從而使其更有利於使用這些藥物進行治療。
研究的共同第一作者Diwakar Davar博士進一步解釋說：“ FMT隻是達到目的的一種手段，我們知道腸道微生物組的組成-腸道細菌-可以改變對免疫療法作出反應的可能性。但是什麼是“好”細菌?一個人的微生物組中大約有100萬億腸道細菌，其中細菌基因比其所有細胞的總和還要多200倍。”
為了測試糞便移植是否安全，且是否可以幫助癌症患者更好地對免疫療法做出反應，Trinchieri及其同事進行了這項針對晚期黑色素瘤患者的小型單臂臨床試驗。病人的腫瘤對單藥或與其他藥物聯用的免疫檢查點抑製劑pembrolizumab(派姆單抗，Keytruda)或nivolumab(納武單抗，Opdivo)的一輪或多輪治療沒有反應。
在該研究中，研究人員對派姆單抗有反應的晚期黑色素瘤患者的糞便移植物進行了分析。用鹽水和其他溶液處理後，糞便移植物通過結腸鏡檢送入那些對治療沒有反應患者的結腸，這些患者也接受了派姆單抗治療。
經過治療後，最初對派姆單抗或納武單抗沒有反應的15名患者中有6名腫瘤減少或有了長期穩定的反應。其中1名患者在兩年多後表現出持續的部分反應，並且研究人員仍在追蹤中，而其他4名患者仍在接受治療並且一年多來沒有疾病進展。
盡管一些患者經曆了與派姆單抗相關的輕微副作用，如疲勞，但治療耐受性良好。研究團隊指出，FMT使微生物組組成朝著有利於抗PD-1功效的類群轉移，以誘導對PD-1難治性黑素瘤患者的抗PD-1的臨床反應，這些患者先前對治療具有免疫學能力，但表現出不利的微生物群組成。
該研究共同通訊作者，癌症免疫學家Hassane Zarour博士說：“在該試驗中接受治療的患者對第二次抗PD-1免疫療法的自發反應的可能性非常低。因此，任何積極的反應都應歸因於糞便移植的管理。”
NCI小組分析了這些患者的微生物組樣本，以了解為什麼FMT會增強他們對免疫療法的反應。6名已經穩定或好轉的癌症患者顯示，這與T細胞活化以及對免疫檢查點抑製劑的反應有關的細菌數量增加有關。
此外，通過分析體內蛋白質和代謝產物的數據，研究人員觀察了對移植物有反應的患者的生物學變化。例如，與免疫療法抗性相關的免疫分子水平下降，而與應答相關的生物標誌物水平上升。研究人員說：“響應者具有獨特的蛋白質組學和代謝組學特征，跨物種網絡分析證實腸道微生物組調節了這些變化。”
總體而言，這項發現表明FMT和抗PD-1治療改變了腸道微生物組，並對腫瘤微環境進行了重新編程。研究也為基於微生物組的癌症治療方法帶來了希望。
根據研究結果，研究人員建議應進行進一步的臨床試驗，以確認結果並確定生物標記物，這些標記物最終可用於選擇最有可能從改變腸道微生物組治療中受益的患者。
研究的第一作者，NCI的Amiran Dzutsev博士補充說：“我們希望未來的研究能夠確定腸道中哪些細菌種類能夠將對免疫療法藥物無反應的患者轉化為對有反應的患者。這些腸道細菌可能來自有反應的患者或健康的捐贈者。如果研究人員能夠確定哪些微生物對於免疫療法的反應至關重要，那麼就有可能將這些微生物直接遞送給需要它們的患者，而無需糞便移植。”
