阿斯利康(AstraZeneca)與第一三共製藥(Daiichi Sankyo)合作開發的HER2靶向抗體偶聯藥物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan，DS-8201)近日獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準一個新的適應症，用於治療HER2陽性轉移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。
值得一提的是，Enhertu是第一個被批準治療HER2陽性胃癌的ADC藥物，將為這類癌症帶來有意義的治療進步。該適應症通過優先審查程序獲得批準。之前，FDA已授予Enhertu治療HER2陽性胃癌的突破性藥物資格(BTD)。在美國，每年有超過27000例新發胃癌病例，其中大約五分之一的患者是HER2陽性。在Enhertu獲批之前，對於在最初接受一種抗HER2藥物治療後病情進展的轉移性胃癌患者，沒有其他經批準的HER2靶向藥物。
Enhertu是第一個也是唯一一個顯示在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉移性胃癌患者中與化療相比顯著延長總生存期(中位OS：12.5個月 vs 8.4個月)的HER2靶向療法。根據臨床試驗中令人信服的強勁療效，Enhertu將成為這類患者臨床治療的新護理標準。。
Enhertu由第一三共製藥與阿斯利康進行全球開發，第一三共保留日本權利。2020年9月，Enhertu在日本獲得批準，用於治療HER2陽性不可切除性晚期或複發性胃癌患者。之前，Enhertu已被MHLW授予治療HER2陽性胃癌的SAKIGAKE(創新藥物)資格。
Enhertu在美國和日本的胃癌適應症批準，均基於開放標簽、隨機2期DESTINY-Gastric01試驗的結果。該試驗入組了187例(包括日本149例)HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界腺癌(定義為：IHC3+或IHC2+/ISH+)患者，這些患者先前接受過2種或多種方案(包括5-FU、含鉑化療、曲妥珠單抗)但病情進展。研究中，患者以2:1的比例隨機分配，接受Enhertu(6.4mg/kg)或研究調查員選擇的化療(紫杉醇或伊立替康單藥治療)，每三周一次。
結果顯示，研究達到了主要終點和關鍵次要終點：與化療組相比，Enhertu治療組在客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)方麵取得了統計學意義和臨床意義的改善。具體數據為：在175例可評估患者(包括140例日本患者)中，通過獨立中央審查(ICR)評估：Enhertu組的ORR為51.3%(95%CI:41.9-60.5%)、化療組為14.3%(95%CI:6.4-26.2%)。在一項預先指定的中期分析中，Enhertu組與化療組相比死亡風險降低41%(HR=0.59;95%CI:0.39-0.88;p=0.0097)。Enhertu組的中位OS為12.5個月、化療組為8.4個月。
該試驗中，Enhertu的安全性和耐受性與先前報道的Enhertu試驗一致。接受Enhertu治療的125例患者(包括99例日本患者)中，有122例(97.6%)出現藥物相關不良反應。最常見的不良反應為中性粒細胞減少(78例，62.4%)、惡心(72例，57.6%)、食欲下降(66例，52.8%)、貧血(51例，40.8%)、血小板減少(48例，38.4%)、白細胞減少(47例，37.6%)、乏力43例(34.4%)、腹瀉(31例，24.8%)、脫發(28例，22.4%)、淋巴細胞計數下降(27例，21.6%)、嘔吐(26例，20.8%)及其他。
Enhertu(trastuzumab deruxtecan，DS-8201)是一種新一代抗體藥物偶聯物(ADC)，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab(曲妥珠單抗)與一種新型拓撲異構酶1抑製劑exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內，與通常的化療相比，可減少細胞毒製劑的全身暴露。
2019年3月，阿斯利康與第一三共達成了一項總價值高達69億美元的免疫腫瘤學合作，共同開發Enhertu，用於治療各種HER2表達水平或HER2突變的癌症患者，包括胃癌、結直腸癌和肺癌，以及HER2低表達的乳腺癌。根據協議，雙方將在全球範圍內共同開發和商業化Enhertu，第一三共保留日本市場的獨家權利，同時將全權負責製造和供應。
2019年12月，Enhertu在美國獲得全球首批：FDA加速批準Enhertu，用於在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者。Enhertu於2019年12月在美國獲得全球首批：獲FDA加速批準，用於在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者。
此前，FDA已授予Enhertu 3個突破性藥物資格(BTD)：(1)用於治療接受含鉑化療期間或之後病情進展、腫瘤中存在HER2突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者;(2)用於治療先前已接受過至少2種方案(包括曲妥珠單抗，trastuzumab)的HER2陽性、不可切除性或轉移性胃或胃食管交界腺癌患者;(3)用於治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者，該治療適應症於2019年12月獲得批準。
業界對Enhertu的商業前景非常看好，醫藥市場調研機構EvaluatePharma此前預測，Enhertu在2024年的銷售額預計將能夠達到20億美元。
