早在兩年前，法蘭克福大學兒科學實驗癌症研究所Sjoerd van Wijk博士的研究小組已經發現，抗腹瀉藥洛呱丁胺可用於誘導膠質母細胞瘤細胞係死亡。

洛呱丁胺(loperamide)為長效抗腹瀉藥，臨床上主要治療各種病因引起的急慢性腹瀉，特別適於慢性腹瀉的長期治療。

現在，van Wijk的研究小組已經破解了它的作用機製，並為開發新的癌症治療策略開辟了新途徑。這項工作發表在生物自噬領域權威期刊Autophagy，題為“ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells”。

當細胞自我消化

通常，生物體通過自噬調節正常的細胞代謝過程，分解並回收受損或多餘的細胞成分，從而確保細胞的存活，例如在營養缺乏的情況下。然而，在某些腫瘤細胞中，自噬的過度激活會破壞過多的細胞物質，以至於它們不再能夠存活。

在某些類型的腫瘤細胞中，使用洛呱丁胺會導致內質網(ER)產生應激反應，內質網是體內蛋白質合成的關鍵細胞器。內質網中的壓力就會觸發其降解，並伴隨著細胞自噬，開啟自噬依賴性細胞死亡機製。

van Wijk說：“我們的細胞實驗表明，自噬可有助於膠質母細胞瘤的治療。” 膠質母細胞瘤是兒童和成人中一種非常具有侵略性和致死性的癌症，其對化療的敏感性較差。因此，迫切需要開發新的治療方法。

van Wijk的研究小組現已確定了一個重要的因素，他們將內質網應激反應與內質網自噬(reticulophagy)聯係起來，他們發現：“在內質網應激和洛呱丁胺的存在下，激活轉錄因子”ATF4會大量產生。它會觸發內質網膜的破壞，從而破壞內質網。

抗腹瀉藥觸發膠質母細胞瘤細胞死亡

van Wijk說：“相反，如果我們阻斷ATF4，即使加入洛呱丁胺，也減少了腫瘤細胞培養物中細胞的死亡。”

此外，該研究小組還在電子顯微鏡下觀察了經洛呱丁胺處理後，細胞中的內質網碎片。他們發現“內質網自噬明顯促進了膠質母細胞瘤細胞的死亡。”

研究小組還表明，洛呱丁胺僅觸發自噬，而不觸發其他細胞(如胚胎小鼠成纖維細胞)的細胞死亡。這是由於“通常，當洛呱丁胺治療腹瀉時，會與腸道中的特定位點結合，而不會被腸吸收，因此是無害的”。

該作用機理也適用於其他疾病

洛呱丁胺誘導膠質母細胞瘤細胞死亡的機製可能有助於開發治療這種癌症的新治療方法。van Wijk說：“但是，我們的發現也為治療ER降解受阻的其他疾病(如神經係統疾病或癡呆症以及其他類型的腫瘤)開辟了新的可能性。”

然而，在洛呱丁胺可實際用於治療膠質母細胞瘤或其他疾病之前，有必要進行進一步的研究。例如，在未來，必須探索洛呱丁胺如何轉運到大腦中並穿過血腦屏障。例如，納米顆粒或許是可行的選擇。該研究小組現在希望發現能引發內質網吞噬的其他物質，並研究如何增強洛呱丁胺的作用並更好地加以運用。