小野製藥(Ono Pharmaceutical)近日宣布，2款靶向抗癌藥——BRAF抑製劑Braftovi(encorafenib)和MEK抑製劑Mektovi(binimetinib)在日本獲批一個新的適應症，用於治療接受化療後病情進展的不可切除性晚期或複發性BRAF突變結直腸癌(mCRC)患者。在該適應症中，Braftovi聯合Mektovi及Erbitux(cetuximab，西妥昔單抗)作為三藥方案，Braftovi聯合Erbitux作為二藥方案。Erbitux是一種靶向EGFR的單抗藥物。

        在全球範圍內，結直腸癌(CRC)是男性第三大常見癌症，是女性第二大常見癌症。據估計，BRAF突變出現在約8-12%的轉移性結直腸癌(mCRC)患者中，通常預後很差，代表著高度未滿足醫療需求。BRAF V600E突變是最常見的BRAF突變，攜帶BRAF V600E突變的CRC患者死亡率是野生型BRAF患者的2倍以上。

        此次批準，基於全球、隨機、開放標簽III期BEACON CRC研究的結果。該研究在先前接受過一種或兩種療法治療後病情進展的BRAF V600E突變mCRC患者中開展，評估了Braftovi二藥方案(Braftovi+Erbitux)、Braftovi三藥方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)、Erbitux與含伊立替康的治療方案聯合用藥(對照方案：伊立替康+Erbitux，或FOLFIR+Erbitux)的療效和安全性。

        結果顯示，與對照組相比，Braftovi二藥方案組和三藥方案組總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)均表現出改善。描述性分析結果顯示，在總的研究群體中，二藥方案和三藥方案的療效相當。二藥方案和三藥方案沒有表現出非預期的毒性。

        具體數據為：與對照組相比，Braftovi三藥方案組總生存期顯著延長(中位OS：9.0個月 vs 5.4個月)、死亡風險顯著降低48%(HR=0.52;95%CI:0.39,0.70;p<0.0001)、ORR顯著提高(26.1% vs 1.9%，p<0.0001)。

        此外，與對照組相比，Braftovi二藥方案組總生存期顯著延長(中位OS：8.4個月 vs 5.4個月)、死亡風險顯著降低40%(HR=0.60;95%CI:0.45,0.79;p=0.0003)、ORR顯著提高(20% vs 2%，p<0.0001)。(3)該研究中，Braftovi二藥方案組和三藥方案組沒有出現非預期的毒性。

        Braftovi的活性藥物成分encorafenib是一種口服小分子BRAF抑製劑，Mektovi的活性藥物成分binimetinib則是一種口服小分子MEK抑製劑。MEK和BRAF是MAPK信號通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的2種關鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調節了包括細胞增殖、分化、存活、血管生成在內的多種關鍵細胞活動。在許多癌症中，如黑色素瘤、結直腸癌和甲狀腺癌，這一信號通路中的蛋白質已被證實異常激活。

        在美國，Braftovi+Mektovi組合已被批準用於BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤。Braftovi不適合治療野生型BRAF黑色素瘤。在歐洲，該組合被批準用於BRAF V600突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤成人患者。在日本，該組合被批準用於BRAF突變的不可切除性黑色素瘤。

        Braftovi和Mektovi由Array BioPharma發現和開發。2019年6月，輝瑞以114億美元將Array BioPharma收購。目前，輝瑞擁有2款藥物在美國和加拿大的獨家權利。小野製藥授權獲得2款藥物在日本的韓國的獨家權利，Medison授權獲得2款藥物在以色列的獨家權利，皮爾法伯集團授權獲得2款藥物在所有其他國家的獨家權利，包括歐洲、拉美和亞洲(日本和韓國除外)。