9月20日，在“第23屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年CSCO學術年會”的肺癌專場，中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授從4各方麵分享了晚期非小細胞肺癌一線免疫治療的進展。
1. 單藥治療：適用於高選擇人群
目前共識認為，單藥治療必定更適合於高選擇的人群。
無論是Keynote-024、Keynote-042，還有被反複提及IMpower110研究等，都可以看出，隻有PD-1高表達(≥50%)或者TC/IC 3級的高表達患者，才能從單藥治療中受益。但在臨床實踐中，醫生還要考量腫瘤大小，如果瘤負荷大的患者，盡管PD-1表達呈高水平，除非他無法耐受化療，我們還是更願聯合小劑量化療，實現更快緩解。
基於此，現行國內外指南有關一線單藥治療的推薦，均強調選擇性人群。
2. 聯合治療：多元化模式
近年來，聯合治療模式層出，往往出乎我們的想象。
從表中不難看出，包括Keynote-189、Keynote-407，還有CheckMate-227、CM-9LA研究，基本上全是陽性的結果，這幾種模式上都是可以應用在臨床實踐當中的。CheckMate-227研究的3年數據更新結果顯示：Part 1a入選患者的PD-1≥1%，對比化療、NIVO與NIVO+IPI的療效;Part 1b入組患者PD-1<1%，對照化療、化療+NIVO與NIVO+IPI的收效，其中必有一組是免疫聯合化療。隨訪3年，全部尤其免疫聯合化療患者的OS顯著延長，即使在PD-1<1%的患者，獲益也是明顯的。
再有就是令人耳目一新的CheckMate-9LA中的這種模式，關注的是Ⅳ期或複發的NSCLC初治患者，NIVO、IPI兩個免疫治療藥物聯合化療與化療單藥比較，期中達到預設終點，中位OS比單純化療延長約3個月，進展死亡風險降低30%。最終分析結果延續了期中利好，中位OS延長至4個月，持續緩解時間基本翻番，而且無論鱗癌、腺癌，還是PD-1的表達狀態，這種低強度化療聯合兩個免疫藥物都獲得陽性結果。
此外，度伐利尤單抗+Tremelimumab聯合化療一線治療晚期NSCLC的開放標簽、隨機Ⅱ期研究CCTG BR.34，盡管轉移性鱗狀或非鱗狀NSCLC患者的PFS延長了大概3個月，但是並未能轉化為主要研究終點OS的獲益，加之聯合治療的毒性，被認定為陰性結果。
3. 新的免疫治療：未來已來
王潔教授給大家分享了今年ASCO年會後的最新藥物進展。
·TIGIT抑製劑Tiragolumab：TIGIT是一種新的表達於T細胞、NK細胞等多種免疫細胞表麵的抑製性受體，Tiragolumab則是一種全人源的IgG1/Kappa 抗TIGIT單克隆抗體，可以組織TIGIT與PVR結合，猜測可能和PD-1抑製劑會產生協同作用。
CITYSCAPE研究，即Tiragolumab聯合阿替利珠單抗對比阿替利珠單抗單藥治療一線NSCLC有效性和安全性的Ⅱ期研究結果鼓舞人心：患者的ORR、PFS均有臨床獲益，尤其在PD-1≥50%的患者，聯合治療的客觀緩解率達到66%，接近單藥治療的3倍，毒性也是可接受的可期的。
·Canakinumab：這是一個跨學科領域交融的結果，首個針對炎症而降低心血管風險的治療藥物的Ⅲ期研究CANTOS中，Canakinumab可顯著降低心肌梗死的發生率，意外發現還可顯著降低C、反應蛋白≥2mg/L患者的肺癌發生率和死亡率。研究者推測可能機製是腫瘤免疫反應過程中大量釋放IL-1β，通過抑製IL-1β表達從而調控負性微環境、減少免疫抑製，發揮抗腫瘤功效。基於CANTOS的意外發現，同時開啟了CANOPY-N(新輔助)、CANOPY-A(輔助)、CANOPY-1(一線)、CANOPY-2(二線)四項全球相關Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。
4. 預測生物標誌物：長路漫漫
毋庸置疑，個性化治療，始終是一大臨床挑戰。
截止目前，臨床醫生預測NSCLC免疫治療療效的生物標誌物，可以從腫瘤炎性微環境、腫瘤新抗原、腫瘤免疫抑製/逃逸、宿主環境四個層麵去做研究。其中最受關注的是兩個生物標誌物。
·PD-L1表達：雖然臨床較為常用，但並不完美，臨床實踐檢測麵臨著三大困惑和挑戰。①生物學：巴黎瘤間/瘤內異質性、誘導性/動態表達、細胞類型、染色部位;②檢測技術：包括表位穩定性、分布、不同檢測抗體/平台、不同的閾值、判讀的主觀性;③組織來源：包括組織類型、原發部位/轉移灶、細胞學標本、組織獲取困難、組織標本質量以及不同腫瘤表達於療效關係不一致。
除了克服PD-L1表達本身的技術問題外，還需要其他標誌物聯合檢查，篩選PD-L1陰性人群中的獲益者。
·TMB：相關研究比較多，但陽性陰性結果參半。Keynote-158研究探索性分析提示，tTMB可能預測帕博利珠單抗後線治療多種實體瘤的療效。據此，2020年6月16日，美國FDA批準了帕博利珠單抗單藥治療不可切除或轉移性腫瘤組織樣本突變負荷高(TMB-H)≥10個突變/Mb的成人和兒童實體瘤患者(既往治療後疾病進展且沒有更佳替代療法)，F1CDx為共同獲批的伴隨診斷檢測方法。盡管如此，TMB在臨床實踐中仍麵臨許多技術問題①靶向NGS panel估算的TMB是否可替代基於WES的TMB;②組織標本不符合TMB檢測要求的，可否利用血液進行檢測;③TMB平台的一致性對比，如何標準化。
不難看出，隻有生物標誌物的聯合、分層策略才是未來方向。
