我國是肝癌的重災區，全國人口約占全球的19%，但肝癌發病和死亡人數均超過全球的50%，僅15%可以手術，總體生存率僅12.1%，晚期患者自然生存僅三四個月，一度被國人稱為“癌中之王”。
近年來，在一代代中國學者的奮戰下，人們對原發性肝癌的認識不斷更新，臨床防治手段日漸豐富、格局日趨合理，這頂“癌中之王”的帽子終於轉交他手。且聽2020年9月19日，“第23屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年CSCO學術年會”全體大會專場，東部戰區總醫院秦叔逵教授為您娓娓道來。
【中國的肝癌研究】
談到中國肝癌藥物治療臨床研究，不得不提這三位引路人，他們就是吳孟超院士、孫燕院士、管忠震教授。
2000年，正是孫燕院士開展了國內第一項肝癌國際多中心臨床研究——磁導向載體阿黴素介入治療原發性肝癌的臨床研究。自此，有關肝癌化療、分子靶向藥物的臨床研究絡繹不絕、多地開花，以秦教授所在中心於2000-2020年參與的臨床研究為例，業已完成63項，正在進行中17項，其中擔任全球/全國PI共60項。
【中國學者的重要貢獻】
中國專家憑借自己的智慧和努力，開創出原發性肝癌診治的一片片新天地。
1.注意中國肝癌的異質性
亞洲特別是國人的肝癌，無論在發病原因、流行病學特征、分子生物學行為、臨床表現/臨床分型、治療策略、預後等方麵，都與歐美有著顯著的差異，即高度異質性：
①全球範圍內，超過七成肝癌的發生與病毒感染相關：研究發現，中國和東亞人群以HBV感染多見，而歐美、日本人群常為HCV感染所致;
②環境/生活因素：酗酒、黃曲黴毒素、水源汙染是中國和東亞國家的主要致病危險因素，而高收入國家多歸因於吸煙;
③代謝性疾病：國人更易存在非酒精性脂肪性肝病、肥胖、糖尿病、自身免疫性肝炎等疾病基礎;
④遺傳因素。
作為首個分子靶向藥物，索拉菲尼於2007年底在歐美和中國相繼獲批，開開創了肝癌靶向治療的新時代。正是相關臨床研究Oriental研究，再次力證了東西方肝癌的差異。而CheckMate 459研究的一敗塗地，也恰恰是毀於將東西方肝癌混為一談的固有邏輯。
2.強調把控研究的關鍵因素
一項臨床研究成功與否，雖然取決於眾多因素，但對關鍵因素的把握往往決定全局。
①重視基礎肝病管理：SEARCH研究，是一項觀察索拉非尼聯合厄羅替尼vs索拉非尼一線治療晚期肝癌的國際多中心Ⅲ期研究，它的失敗被認為是沒有控製基礎肝病，即未對HBV/HCV感染者進行監測和抗病毒治療，顯著影響了試驗結果。相反，針對阿帕替尼二線及以上治療晚期肝癌的AHLEP研究重視了全程管理基礎肝病，對HBV/HCV感染者強調全程監測和規範抗病毒治療，最終達到預期的主要重點OS優效。
②研究設計合理：KEYNOTE-240研究本想“一石二鳥”，選擇OS、PFS雙終點，結果卻“竹籃打水一場空”;而亞太區肝癌的Ⅲ期研究KETNOTE-394，在設計中特別規避了KEYNOTE-240研究的主要缺陷，入組亞太區肝癌，采用OS單終點，降低預期提高HR值，擴大樣本量，取消中期分析，預設敏感性分析，全程抗HBV等。不僅如此，設計上盲目追求優效，令BRISK-FL研究落馬，反之合理預期的非劣性期Ⅲ臨床試驗REFLECT研究獲得成功。
3.病例數量、質量和速度並重
表 國際研究的中國患者入組情況舉例
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索拉非尼 （Oriental） |
瑞格非尼 （resource） |
侖伐替尼 （REFLECT） |
納武利尤單抗 （CM 459） |
阿替利珠單抗+貝伐珠單抗 （IMBrave-150） |
帕博利珠單抗 （KN-394） |
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總入組數 |
226 |
573 |
954 |
726 |
501 |
454 |
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中國亞組 |
205 |
156 |
288 |
40+266 |
194 |
363 |
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占比 |
91% |
27% |
30% |
42% |
39% |
80% |
值得一提的是IMbrave-150研究，它是阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比索拉非尼在不可切除肝癌患者的Ⅲ期臨床研究，中國團隊的入組病例站到全部病例的39%，曆時僅10個月，194例均納入有效性分析。這意味著入組的數量、質量和速度均位居全球各國之首。
4.重視係統化療獲得國際認可
來源於三氧化二砷治療白血病的靈感，秦叔逵教授於本世紀初開始探索三氧化二砷注射液治療肝癌的臨床實踐。2004年，亞坤酸注射液獲得國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準：增加晚期肝癌適應證，成為全球首個獲得國家藥監部門批準用於治療肝癌的化療藥物。此後，在孫燕院士牽頭下，完成前瞻性、單臂、全國多中心注冊臨床試驗，科學驗證其對初治晚期肝癌患者的有效性與安全性。
中國學者自行設計、主導的第一個肝癌藥物治療的國際多中心臨床研究——EACH研究，為FOLFOX4方案對比DOX單藥治療晚期肝癌的隨機、開放、亞太區國際多中心Ⅲ期研究。結果顯示，全部患者，尤其中國患者臨床獲益顯著。基於EACH研究，2013年3月12日，中國藥監局正式批準了奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合方案，用於治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝細胞癌，就此改變了肝癌化療的傳統觀念。
目前，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案一線治療晚期肝癌，已被《原發性肝癌診療規範》(2011版、2017版、2019版)、《原發性肝癌診療指南》(2018版、2020版)、美國《NCCN原發性肝癌診療臨床實踐指南》(2015-2020版)以及日韓等臨床指南所收錄和推薦。
5.遇到問題時不人雲亦雲
2017年，國內外學者相繼報道：在期臨床試驗中，發現新一代PD-1抗體卡瑞利珠單抗(SH1210)可引起超過70%患者出現獨特的“毛細血管瘤”，機製不明，不乏令研究者止步不前。
中國學者並未人雲亦雲，而是針對到底是“瘤”還是“增生”，開展大體形態學與病理組織學對照檢查，最終準確命名為“反應性皮膚毛細血管增生症”(RCCEP)。不僅以正視聽，還提出RCCEP與ORR、PFS、OS等療效指標正相關，可作為臨床生物標記的可行性實踐指導性建議。
6.深入研究現代中醫藥製劑
中醫藥博大精深，對腫瘤防治同樣異曲同工。
2018年，在英國胃腸病學會會刊《Gut》上，發表了由華中科技大學同濟醫院陳孝平院士牽頭組織和全國39家中心共同參與的大樣本臨床試驗結果：現代中藥製劑槐耳顆粒，能顯著降低肝癌切除術後患者的複發率，填補了肝癌輔助療法的空白。
【中國學者走向世界】
美國臨床腫瘤學會(ASCO)是世界上最大的也是最具影響力的腫瘤組織，每年五六月間召開的年會更是代表了全球腫瘤學界的最高水平。在2020ASCO大會上，兩項中國原發性肝癌研究入選口頭報告。
1.多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌：一項開放標簽、隨機對照、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究，顯示多納非尼相比索拉非尼可顯著改善OS，具有良好的安全性和耐受性。多納非尼是一種有希望的治療晚期肝癌的優質一線治療藥物。
2.阿帕替尼二線及以上治療中國人晚期肝細胞癌：一項隨機雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期研究，顯示相較於安慰劑，阿帕替尼可顯著延長OS、PFS、TTP，提高ORR，同時耐受性良好、安全可控。
除此之外，中國民族藥企開展的首個PD-1單抗聯合治療肝癌的全球多中心Ⅲ期臨床試驗，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌，將在今年完成研究入組。
