近日，紐約洛克菲勒大學的科學家進行的動物和人類研究，首次獲得證據表明，一個人原有的基因組成可能會影響癌症進展和轉移的可能性。這一發現可能會改變科學家對癌症轉移的思考方式，並使人們更好地了解患者的風險，從而有助於為治療決策提供依據。該研究發表在《自然醫學》雜誌上。

背景

癌細胞一般是如何發生轉移的呢?癌細胞逃脫原始組織，並在身體其他部位建立新的腫瘤時，這就算完成轉移了。大多數癌症就因此而亡。之前，科學家懷疑轉移能力可能與遺傳的基因突變有關，但尚未找到證據可以證明促進轉移的遺傳改變。

資深主治醫師Sohail Tavazoie及其實驗室成員，先前已研究過APOE基因與黑色素瘤傳播之間的聯係。該基因產生一種蛋白質，該蛋白質似乎會幹擾癌細胞轉移的許多過程，如形成血管，向健康組織深處生長以及阻止抗癌免疫細胞的攻擊。

人類攜帶三種不同版本的APOE，分別稱為APOE2，APOE3和APOE4。基因產物可能僅相差一或兩個氨基酸，但它們顯示出與APOE受體的不同結合和活化，並且代表了某些疾病的主要風險調節劑。值得注意的是，APOE4變異體是阿爾茨海默氏病的最大單基因風險因素，而APOE2具有保護性。此外，APOE變異體可調節其他與炎症相關的病理，包括動脈粥樣硬化。然而，APOE基因型與癌症結局之間的潛在關聯仍然沒有定論。

該實驗室的臨床科學家本傑明·奧斯滕多夫(Benjamin Ostendorf)認為，APOE變異可以解釋為什麼黑色素瘤在不同人群中的進展不同。

研究過程及結果

研究人員在攜帶APOE基因人類變異體的黑色素瘤小鼠中進行了一係列實驗。結果表明，攜帶APOE4的動物體內的腫瘤生長速度比APOE2變異小鼠慢，並且擴散程度更低。更詳細的分析表明，就增強對腫瘤細胞的免疫反應而言，APOE4是最有效的APOE版本。與具有其他變體的動物相比，攜帶APOE4的小鼠中，大量的抗癌T細胞聚集到黑色素瘤，並且血管減少了。

當研究人員分析腫瘤中的免疫細胞並按類型分組時，他們發現APOE4小鼠體內的抗癌細胞更多。

來自300多個人類黑色素瘤患者的基因數據也與小鼠實驗的結果相似。研究人員首先在癌症基因數據庫中研究了黑素瘤患者生殖細胞APOE變異狀態。他們發現APOE攜帶者的狀態與生存率顯著相關。但驚人的是，APOE攜帶者的狀態與生存率顯著相關。APOE2，APOE3和APOE4攜帶者的中位生存期分別為2.4、5.2和10.1年。

這些數據表明，APOE基因型調節了腫瘤免疫微環境的豐度和功能狀態，與APOE2變異相比，APOE4變異引起了增強的抗腫瘤免疫特性。研究人員認為，APOE變化的主要影響來自於它們調節免疫係統攻擊方式的差異。

然後，研究人員在另一組被診斷患有原發性黑色素瘤的患者中證實了他們的發現。綜合結果表明，平均而言，APOE4的患者存活時間最長，而APOE2的患者存活時間最短。這些發現表明，未來有可能通過觀察黑色素瘤患者的基因，來評估其癌症進展的風險。

這些發現也可能影響治療過程。黑色素瘤小鼠的其他研究表明，APOE變異影響免疫療法的成功。經過抗PD1治療，APOE4小鼠的存活時間明顯長於APOE2小鼠，這表明，即使在免疫治療的情況下，APOE基因型也能調節黑色素瘤的結局。

對抗CTLA4治療進展後接受抗PD1檢查點抑製作用的人類黑素瘤患者數據的分析同樣表明，APOE4變異個體對治療的反應更好。這項研究中的APOE4和APOE2攜帶者分別還表現出最長和最短的生存結果。

在最後一組實驗中，研究小組調查了藥理上提高APOE產量是否會影響黑色素瘤的生存。他們表明，增加APOE產量的實驗性化合物RGX-104幫助APOE4變體抵抗腫瘤。

總而言之，研究人員發現，與攜帶APOE2變體的黑色素瘤小鼠相比，攜帶APOE4變體的小鼠更不易發生轉移，同時存活時間也更長，並且對免疫檢查點療法的反應更好。對來自人類隊列的數據的分析相似地顯示，與攜帶APOE2的患者相比，攜帶APOE4變體的黑色素瘤患者的生存期有所改善。這些遺傳變異可能會對其他類型的癌症產生相同的影響。

意義及未來規劃

這項研究提供了兩者因果關係的證據，表明它們在神經退行性疾病中的作用相反，高度流行的APOE4和APOE2變體通過影響抗腫瘤免疫力分別在黑色素瘤中產生有利和不良的進展結果。這一發現具有若幹潛在的臨床意義。最重要的是，常見的種係變異體可以作為生物標誌物，以鑒定具有轉移性複發和黑色素瘤相關死亡的高風險的黑色素瘤患者，以進行輔助全身治療。

研究人員表示，他們發現需要在前瞻性研究中重複。評估APOE基因型對不同類型癌症結局的影響也很重要。更概括地說，他們的發現支持以下觀點：同一基因中的遺傳基因變體，可以積極或負麵地影響未來的進展和生存結果，以及對一般人類惡性腫瘤的治療反應。

Tavazoie建議，需要進一步的研究來確定如何優化其他APOE變異患者的治療方法。例如，APOE2與轉移風險增加有關，而迄今為止的證據表明，APOE3抑製轉移的能力介於其他兩種變異之間。他們需要找到那些遺傳使他們麵臨生存不良風險的患者，並確定哪種療法最適合他們。

另外，其影響可能超出癌症。如與其明顯抑製癌症進展相反，APOE4與阿爾茨海默氏病風險增加有關。目前尚不清楚APOE在阿爾茨海默氏病中的作用，但他們相信他們在癌症方麵的工作也可以增進對這種疾病的了解。Tavazoie的實驗室通常專注於癌症，現已開始研究與神經退行性疾病的關係。