利用程序性死亡受體-1(PD-1)阻斷激活抗腫瘤免疫反應，僅在一部分肝細胞癌(HCC)患者中顯示出獲益。將PD-1阻斷與抗血管生成聯合使用，在大幅增加HCC患者中對治療有反應的部分患者中顯示出了希望，但這種相互作用的機製尚不清楚。

我們使用正位移植或誘導-牛磺酸模型的HCC重述了這些臨床結果。使用小鼠抗體對血管內皮細胞受體2(VEGFR-2)進行特異性阻斷，可顯著延緩原發腫瘤的生長，但不能延長生存期，而抗PD-1抗體單獨治療在一個模型中的生存優勢較小。然而，雙抗PD-1/VEGFR-2治療可顯著抑製原發性腫瘤生長，並使兩個模型的生存率增加一倍。聯合治療通過增加集群分化8陽性(CD8+)細胞毒性T細胞浸潤和激活，轉移腫瘤相關巨噬細胞的M1/M2比例，減少HCC組織中T調節細胞(Treg)和趨化因子(C-C動機)受體2陽性單核細胞浸潤，從而重編程免疫微環境。在這些模型中，VEGFR-2在腫瘤內皮細胞中選擇性表達。使用HCC組織的球狀培養物，我們發現，在抗VEGFR-2阻斷內皮細胞中的PD-ligand 1表達後，部分通過幹擾素-γ-幹擾素的表達，在HCC細胞中以一種旁係方式誘導了PD-ligand 1的表達。此外，我們發現VEGFR-2阻斷增加了腫瘤浸潤性CD4+細胞中PD-1的表達。我們還發現，在抗PD-1治療下，CD4+細胞在抗VEGFR-2抗體的抗血管生成治療下，CD4+細胞促進正常化血管形成。

總之，該研究結果表明，雙抗-PD-1/VEGFR-2治療在HCC中具有持久的血管強化作用，在抗PD-1治療耐藥和抗PD-1治療反應性HCC模型中，可以克服單用任何一種治療的耐藥性，提高總生存率。