基石藥業(CStone)合作夥伴Blueprint Medicines是一家專注於基因定義的癌症癌症、罕見疾病和癌症免疫治療的精準醫療公司。近日，Blueprint Medicines公司宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)針對靶向抗癌藥Ayvakit(avapritinib)四線治療胃腸道間質瘤(GIST)的新藥申請(NDA)發布了一份完整回應函(CRL)。CRL中指出，FDA不能批準四線治療GIST的NDA。

Ayvakit於2020年1月獲得美國FDA批準，用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)基因18號外顯子突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除性或轉移性GIST成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一個被批準用於GIST的精準療法，也是第一個對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。

基石藥業與Blueprint Medicines達成獨家合作及授權協議，獲得了包括Ayvakit(avapritinib)在內的三款候選藥物在大中華區(大陸、香港、澳門、台灣)的開發與商業化權利。今年3月，基石藥業宣布在中國台灣提交avapritinib新藥上市申請。今年4月，基石藥業宣布，國家藥品監督管理局(NMPA)受理avapritinib新藥上市申請，涵蓋2個適應症，分別為：(1)用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可手術切除或轉移性GIST成人患者;(2)四線不可手術切除或轉移性GIST成人患者。這是基石藥業首個獲NMPA受理的新藥上市申請，標誌著公司向商業化轉型邁出重要一步。

特別值得一提的是，就在最近，再鼎醫藥合作夥伴Deciphera的廣譜KIT和PDGFRα激酶抑製劑Qinlock(ripretinib)獲得美國FDA批準，用於四線治療晚期GIST。2019年6月，再鼎醫藥與Deciphera簽署協議，獲得了Qinlock在大中華區(大陸、香港、澳門、台灣)開發和推廣的獨家許可。

Qinlock是第一個被批準用於四線治療GIST的新藥，標準著一個激動人心的裏程碑，該藥適用於：先前接受過3種或3種以上激酶抑製劑(包括伊馬替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib])治療的成人患者。(詳見：胃腸道間質瘤(GIST)裏程碑!首個四線藥物-激酶抑製劑Qinlock美國批準上市，再鼎醫藥引入中國!)

Ayvakit的活性藥物成分為avapritinib，可選擇性和強效地抑製KIT和PDGFRA突變激酶。該藥是一種I型抑製劑，旨在靶向活性激酶構象;所有致癌激酶都通過這種構象進行信號傳導。avapritinib已被證實對GIST相關的KIT和PDGFRA突變具有廣泛的抑製作用，包括針對與當前批準療法耐藥相關的激活loop突變的強勁活性。

與已批準的多激酶抑製劑相比，avapritinib對KIT和PDGFRA的選擇性明顯高於其他激酶。此外，avapritinib經獨特的設計可選擇性結合並抑製D816突變KIT，這是大約95%的係統性肥大細胞增多症(SM)患者中的一種常見疾病驅動因素。臨床前研究表明，avapritinib能以亞納摩爾效力強效抑製KIT D816V，並具有最小的脫靶活性。

如前所述，Blueprint Medicines計劃繼續在美國商業化Ayvakit，用於治療攜帶PDGFRA基因第18號外顯子突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除或轉移性GIST成人患者，並在其他地區(包括歐盟)尋求avapritinib治療該患者群的市場批準。此外，Blueprint Medicines將繼續推進avapritinib開發，用於治療係統性肥大細胞增多症(SM)。

今年4月底，Blueprint Medicines公布了III期VOYAGER試驗的頂線結果。該試驗比較了avapritinib與瑞戈非尼(regorafenib)治療三線或四線GIST的療效和安全性。結果顯示，研究沒有達到無進展生存期(PFS)主要終點：avapritinib治療組中位PFS為4.2個月、瑞戈非尼組為5.6個月。avapritinib治療組的總緩解率(ORR)為17%、瑞戈非尼組為7%。研究中，avapritinib耐受性良好，沒有發現新的安全信號。

在公布上述頂線結果的同時，Blueprint Medicines宣布，除了攜帶PDGFRA第18號外顯子突變的GIST之外，計劃停止進一步開發avapritinib用於其他GIST適應症。

除了GIST，Blueprint Medicines也正在開發avapritinib用於晚期SM、惰性和冒煙型SM的治療。之前，美國FDA已授予avapritinib治療2種適應症的突破性藥物資格：(1)治療攜帶PDGFRα D842V突變的不可切除性和轉移性GIST;(2)治療晚期SM，包括侵襲性SM(ASM)、伴有相關血液腫瘤的SM(SM-AHN)和肥大細胞白血病(MCL)等亞型。