Clovis Oncology公司近日宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準靶向抗癌藥Rubraca(rucaparib)一個新的適應症，作為一種單藥療法，用於治療接受過雄激素受體(AR)導向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變(生殖係和/或體細胞)相關轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。治療方麵，應根據是否存在有害BRCA突變(生殖係和/或體細胞)，對患者進行Rubraca治療。

截至目前，已有4款PARP抑製劑獲批上市，分別為：阿斯利康/默沙東Lynparza(利普卓，通用名：olaparib，奧拉帕利)、葛蘭素史克/再鼎醫藥Zejula(則樂，通用名：niraparib，尼拉帕利)、Clovis公司Rubraca(rucaparib，蘆卡帕利)、輝瑞Talzenna(talazoparib，他佐帕利)。

值得一提的是，Rubraca是第一個被批準用於治療前列腺癌的PARP抑製劑。此次批準也是Rubraca在美國監管方麵獲批的第三個適應症，之前的適應症包括：單藥維持治療複發性卵巢癌、單藥治療攜帶BRCA突變(生殖係和/或體細胞)的卵巢癌。

Rubraca治療mCRPC適應症通過FDA的加速審批程序獲得批準，之前還被授予了優先審查。此次批準基於多中心、單臂TRITON2臨床試驗的客觀緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)數據。針對該適應症的持續批準，將取決於驗證性試驗中臨床益處的驗證和描述。TRITON3臨床試驗預計將作為Rubraca加速批準mCRPC的驗證性試驗。

TRITON2研究的首席調查員、紀念斯隆·凱特林癌症中心腫瘤科醫師Wassim Abida表示：“mCRPC男性患者的標準治療方案僅限於雄激素受體靶向治療、紫杉烷化療、鐳-223、sipuleucel-T。Rubraca是一類藥物(PARP抑製劑)中第一個新出現的、針對攜帶有害BRCA突變的mCRPC患者的有效治療藥物。鑒於在攜帶這些突變的mCRPC男性患者中所觀察到的的緩解水平和持續時間，Rubraca代表了這一患者群體中一個重要而及時的新治療選擇。”

前列腺癌基金會執行副總裁兼首席科學官Howard Soule博士表示：“FDA批準Rubraca，對轉移性去勢抵抗前列腺癌和攜帶有害BRCA突變的患者來說是一個重要的裏程碑。盡管近年來新的前列腺癌治療方法已經獲得批準，但大多數晚期前列腺癌患者仍然麵臨著艱難的旅程，幾乎沒有治療選擇。”

TRITON2(NCT02952534)是一項多中心、單臂II期研究，評估了Rubraca治療攜帶有害BRCA突變(生殖係和/或體細胞)的轉移性mCRPC男性患者的療效和安全性。主要療效結果通過改良的RECIST 1.1版/PCWG3標準、通過盲法獨立放射學審查(IRR)評估確定ORR和DOR。前列腺特異性抗原(PSA)應答率是另一個預先指定的終點。

支持批準Rubraca新適應症的補充新藥申請(sNDA)數據集中納入的可評估患者群體包括：(1)62例攜帶BRCA突變(生殖係和/或體細胞)、具有可測量疾病的RECIST-可評估患者(IRR);(2)115例攜帶BRCA突變(生殖係和/或體細胞)、具有可測量或不可測量疾病的患者;(3)2019例入組TRITON2研究的同源重組缺陷(HRD)陽性mCRPC患者。

盲法IRR評估的結果顯示，在攜帶有害BRCA突變的可評估患者中(1)確認的ORR為44%(N=62;95%CI:31-57);在攜帶生殖係BRCA突變和體細胞BRCA突變的患者中，觀察到的ORR相似。(2)在數據截止時，中位DOR不可評估(範圍：1.7-24.0+月;95%CI:6.4,NE);在27例(56%)病情實現客觀緩解的患者中，有15例DOR≥6個月。

此外，在115例攜帶BRCA突變(生殖係和/或體細胞)、具有可測量或不可測量疾病的患者中，確認的前列腺特異性抗原(PSA)應答率為55%(95%CI:45,64)。安全性方麵，最常見的3-4級不良反應是貧血，最常見的實驗室異常是血紅蛋白減少。

Clovis Oncology公司正在TRITON3研究中進一步評估了Rubraca治療晚期前列腺癌的潛力，該研究是一項多中心、隨機、開放標記III期研究，將比較Rubraca與醫生選擇的治療方案。目前，該研究入組的是攜帶BRCA1/2突變和ATM突變(包括生殖係和體細胞)腫瘤患者，主要目的是評估這些患者中的放射學無進展生存期(PFS)。

Rubraca的活性藥物成分為rucaparib，這是一種口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑製劑，可靶向抑製PARP1、PARP2、PARP3。rucaparib可利用DNA修複途徑的缺陷，優先殺死癌細胞，這種作用模式賦予了該藥治療存在DNA修複缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。PARP與廣泛的腫瘤類型相關，尤其是乳腺癌和卵巢癌。

目前，Rubraca已批準3個適應症：(1)作為一種單藥療法，用於含鉑化療病情部分緩解或完全緩解的複發性卵巢上皮、輸卵管或原發性腹膜癌成人患者的維持治療;(2)作為一種單藥療法，用於既往已接受2種或多種化療且攜帶有害BRCA突變(生殖係和/或體細胞)相關的卵巢上皮、輸卵管或原發性腹膜癌成人患者的治療。(3)作為一種單藥療法，用於治療接受過雄激素受體(AR)導向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變(生殖係和/或體細胞)相關轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。

目前，Clovis正開發rucaparib作為一種單藥療法及聯合其他抗癌製劑，用於多種類型腫瘤的治療，包括卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌等。