再鼎醫藥合作夥伴Deciphera製藥公司近日宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準其廣譜KIT和PDGFRα激酶抑製劑Qinlock(ripretinib)，用於四線治療晚期胃腸道間質瘤(GIST)。Qinlock適用於先前接受過3種或3種以上激酶抑製劑治療的成人患者，包括：伊馬替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib])。2019年6月，再鼎醫藥與Deciphera簽署協議，獲得了Qinlock在大中華區(中國大陸、香港、澳門和台灣)開發和推廣的獨家許可。

        值得一提的是，Qinlock是第一個被批準用於四線治療GIST的新藥，標準著一個激動人心的裏程碑。GIST是一種起源於胃腸道的腫瘤，大多數最初對傳統酪氨酸激酶抑製劑有反應的患者最終會由於繼發性突變而發生腫瘤進展。在III期INVICTUS研究中，Qinlock在無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)方麵顯示出令人信服的臨床治療益處，並具有良好的安全性和耐受性，該藥將為四線GIST提供一個關鍵的新療法。

        此次批準比目標行動日期提前了3個月。Qinlock靶向廣泛的KIT和PDGFRα突變，這些突變已知可驅動GIST。之前，FDA授予了Qinlock突破性藥物資格(BTD)、快速通道資格(FTD)、優先審查資格(PRD)，並在實時腫瘤學審查(RTOR)試點項目下審查了新藥申請(NDA)。Qinlock NDA也是Orbis項目的一部分，該項目是美國FDA腫瘤學卓越中心(OCE)的一項倡議，為參與的國際監管機構同時提交和審查腫瘤藥物提供了一個框架。

        FDA腫瘤卓越中心主任、FDA藥物評價和研究中心腫瘤疾病辦公室代理主任Richard Pazdur醫學博士表示：“盡管在過去20年中，在開發GIST治療方法方麵取得了進展，包括四種FDA批準的靶向治療方法——伊馬替尼[2002年]、舒尼替尼[2006年]、瑞戈非尼[2013年]、阿伐普利尼[avapritinib，2020年]——但部分患者對治療沒有反應、腫瘤繼續進展。今天的批準為那些已經用盡了FDA批準的GIST治療方法的患者提供了一個新的治療選擇。”

        Qinlock的活性藥物成分為ripretinib，這是一種KIT/PDGFRα激酶開關調控抑製劑，用於治療KIT/PDGFRα驅動的胃腸道間質瘤(GIST)、係統性肥大細胞增多症(SM)以及其他癌症。ripretinib特別設計通過抑製KIT和PDGFRα的廣譜突變來改善胃腸道間質瘤患者的治療。 ripretinib可阻斷胃腸道間質瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外顯子中的起始和繼發KIT突變以及SM中發現的原發性KIT第17號外顯子D816V突變。 ripretinib還抑製第12、14、18外顯子中的原發性PDGFRα突變，包括涉及第18外顯子D842V突變的胃腸道間質瘤。

        2019年6月，再鼎醫藥從Deciphera公司獲得ripretinib在大中華區(中國大陸、香港、澳門和台灣)開發和推廣的獨家許可。根據協議條款，Deciphera公司將獲得2000萬美元的現金預付款，並有資格獲得最高達1.85億美元的潛在開發和商業裏程碑付款。此外，再鼎醫藥將根據ripretinib在大中華區的年度淨銷售額向Deciphera支付特許權使用費。

        此次批準基於評估Qinlock四線治療GIST的關鍵III期INVICTUS(NCT03353753)研究的療效數據、INVICTUS和I期研究的安全性數據。INVICTUS是一項隨機(2:1)、雙盲、安慰劑對照研究，共入組了129例既往已接受多種療法(至少包括伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼)的晚期GIST患者，評估了Qinlock相對於安慰劑的療效和安全性。

        2019年8月公布的結果顯示，研究達到了主要終點：與安慰劑組相比，Qinlock治療組無進展生存期顯著延長(中位PFS:6.3個月 vs 1.0個月)、疾病進展或死亡風險顯著降低85%(HR=0.15，p<0.0001)。次要終點總生存期(OS)方麵，Qinlock治療組與安慰劑組相比顯著延長(中位OS：15.1個月 vs 6.6個月)、死亡風險降低64%(HR=0.36，名義p=0.0004);值得注意的是，安慰劑組的OS數據包括接受安慰劑治療病情進展後轉向Qinlock治療的患者數據。另一個次要終點總緩解率(ORR)方麵，Qinlock治療組與安慰劑組相比大幅提高(ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504)。

        安全性方麵，最常見的不良反應(>20%)為脫發、疲勞、惡心、腹痛、便秘、肌痛、腹瀉、食欲減退、掌蹠紅細胞感覺異常綜合征(PPES) 、嘔吐。在接受Qinlock治療的患者中，導致永久停藥的不良反應發生在8%的患者中，因不良反應導致的劑量中斷發生在24%的患者中，因不良反應導致的劑量減少發生在7%接受秦洛克治療的患者中。