胃癌(Gastric cancer, GC)是中國人發病率第二高的癌症，也是全球癌症死亡的第三大病種。胃癌的發病率具有很強的地域差異，東亞地區發病率最高，特別是日本和韓國。雖然有一些研究表明，遺傳和生活方式，以及幽門螺旋杆菌的感染等，是導致這些地域差異的原因，但迄今為止，仍沒有通過跨種族的基因組層麵分析對生活方式、基因變異和導致癌變的體細胞突變之間的確切相互作用進行闡明。

近日，來自日本東京大學的研究人員在《SCIENCE ADVANCES》雜誌上發表了針對這一問題的最新研究成果。結果發現：抽煙、喝酒及亞洲人特有的基因ALDH2缺陷/CDH1變異使得亞洲人患胃癌的風險更高。

眾所周知，癌變過程中癌症基因組會產生多種特異的體細胞突變特征。研究人員對531名GCs(319名亞洲人和212名非亞洲人)進行基因組規模的跨種族分析，全外顯子組測序的結果表明GCs間的體細胞突變具有多樣性，胃癌的4種分子分型中，243例日本患者數據中多為基因組穩定型，而在其他患者數據中，Epstein-Barr病毒(EBV)和微衛星不穩定型為主要類型。根據其突變特征進行聚類分析，將GCs分為6個亞組。研究人員發現，在亞組1中，28%的體細胞發生單核苷酸變異(SNVs)，且其中90.5%的患者為亞洲種族，69.6%的患者包含有一個缺陷基因ALDH2，而該突變基因具有亞洲特異性。(ALDH2可將乙醛代謝為乙酸，而乙醛具有顯著的基因毒性作用。胃粘膜表達ALDH2，ALDH2的突變會導致乙醛積累進而誘導胃上皮細胞特有突變。)

GC的跨種族突變特征分析

然後研究人員分析了日本人的生活方式，基因突變與GC發生率間的關係，發現68.8%的ALDH2缺陷者常攝入酒精。雖然酒精攝入或單獨的ALDH2基因缺陷對日本GC的影響較小，但酒精攝入和ALDH2基因缺陷的結合使患病風險增加了11.1倍。不過，這類患者並不常大量飲酒，這也說明，如果具有ALDH缺陷，那麼小酌也會傷身。除此之外，研究人員還發現，在ALDH2基因突變群體中，吸煙與飲酒的結合對GC的發生具有協同效應。

日本GCs與生活方式和基因的突變特征分析

科學家們還研究了酒精相關的GC的免疫學特征，發現其具有較低的突變負荷和特異的免疫特性。此外，在日本GCs中發現了較頻繁的種係CDH1變異，大部分是由於日本人和韓國人共有的一些重複發生的單核苷酸變異導致的，這也表明東亞人存在一些共同的祖先事件。

可能致病的基因變異概況

亞洲和非亞洲GCs基因變異圖示

簡而言之，對於亞洲人，吸煙，飲酒，結合ALDH2或CDH1突變，會顯著增加胃癌的患病風險。該項研究從遺傳因素和生活方式的相互作用對地域特異性的胃癌風險角度出發，提醒我們，為了健康，既要對具有遺傳易感性胃癌高風險人群進行提早篩查，也要保持良好的生活習慣，盡早戒煙戒酒!