北卡羅萊納大學教堂山醫學院(UNC)神經學係副教授Timothy Gershon和神經學和遺傳學教授Kirk Wilhelmsen領導的研究團隊近日在《Nature Communications》雜誌上報告說，他們已經鑒定出導致一種亞型的成神經管細胞瘤靶向治療失敗的特定類型的細胞亞型。他們發現，雖然大多數細胞對治療有反應，但腫瘤中不同的細胞群繼續生長，產生了治療抗性。

Gershon說："根據我們的發現，我們得出結論，腫瘤細胞的多樣性使它們能夠迅速對精確的靶向治療產生耐藥性。我們的數據表明，由於腫瘤細胞的多樣性，分子靶向治療應該聯合使用才能有效。"

Gershon和他的同事專注於一種占髓母細胞瘤病例三分之一的腫瘤亞型。這種亞型的特征是音蝟因子細胞信號的激活，這有助於在發育中的腦細胞中觸發其他信號，導致小腦中的神經元過度生長。大腦的這個區域控製著平衡、語言和其他活動。

他們想了解藥物vismodegib的耐藥性，vismodegib在早期臨床試驗中表現出了治療音蝟因子信號活躍的神經管細胞瘤的潛力。然而，研究人員表示，研究發現許多患者出現了耐藥性。

Gershon說："雖然患者最初有反應，但在治療期間出現耐藥性的頻率非常高。"

髓母細胞瘤亞型的治療耐藥

在對這種成神經管細胞瘤亞型小鼠的實驗室研究中，研究人員分析了腫瘤細胞對vismodegib治療的反應。他們發現，雖然藥物最初控製了腫瘤的生長，但不同的細胞群對藥物的反應方式不同，使得腫瘤能夠快速再生。

大多數細胞對藥物有反應，像正常的腦細胞一樣成熟，但有一部分細胞仍處於未分化狀態，並繼續分裂。這些細胞也有活躍的音蝟因子基因信號--這表明藥物沒有有效地關閉它所針對的信號通路。

他們發現了一些耐藥細胞的標記。最常見的一組耐藥細胞表達Myod1基因。這些細胞甚至在vismodegib治療之前就已經存在。

"抗藥細胞在治療開始時就存在，"Gershon說。"三天後，這些細胞就足以取代被抑製的細胞。"

他們還發現了一群表達SOX2基因的幹細胞，這些幹細胞具有耐藥性。這一種群以前曾被認為有耐藥性，但研究人員現在知道，它不是唯一的罪魁禍首。

Gershon說，這些發現表明，進一步的研究應該評估針對這一類型的髓母細胞瘤的靶向治療組合，以有效地抑製癌細胞的生長，因為腫瘤一開始就存在多種細胞。

他說："靶向治療有效的唯一途徑是結合具有重疊靶點的治療方法。"

關於癌細胞生物學的新發現

研究人員還報告了一項發現，他們說，這對了解癌細胞是如何發展的很重要。他們發現癌症相關的突變可以使細胞回複到更早的未分化狀態，變得更像幹細胞。

一些研究人員假設癌症是由幹細胞發展而來，但Gershon說，他們的研究發現表明，從幹細胞到成熟細胞的過程是雙向的，癌細胞可以成熟，也可以回複到成熟前的狀態。

Gershon說："腫瘤內的基因變化可以使腫瘤向幹細胞樣方向移動。這一發現對我們理解癌症的發展有重要意義，它表明癌細胞的成熟是雙向的，細胞可以前進也可以後退。"