靶向諸如CTLA-4或PD-1之類的免疫檢查點已被證實是一種有效的腫瘤療法。雙重抑製CTLA-4途徑和PD-1途徑在包括黑色素瘤、腎癌和非小細胞肺癌在內的不同惡性腫瘤中顯示出特別強的臨床反應。然而，在不同患者之間表現的臨床反應存在顯著的差異，而且人們對潛在機製的理解仍然有限。

幾種因素已被提出用來預測對免疫檢查點阻斷(immune checkpoint blockade, ICB)的治療反應，包括腫瘤突變負荷、主要組織相容性複合物(MHC)分子的表達和多樣性、T細胞浸潤的腫瘤微環境、腸道菌群的組成以及缺乏腫瘤免疫抑製途徑。通常而言，免疫檢查點阻斷被認為(重新)激活腫瘤抗原特異性T細胞。I型幹擾素(IFN-I)是產生這種抗腫瘤T細胞反應的一種重要因素，這是因為它促進CD8α+樹突細胞在腫瘤內積累和抗原特異性細胞毒性T細胞的交叉激活來對抗生長中的腫瘤，最終導致腫瘤消退。因此，IFN-I係統在腫瘤周圍的激活與腫瘤內CTL積累和原發性小鼠黑色素瘤自發消退的跡象相關。大量腫瘤樣本中的IFN-I基因特征與黑色素瘤患者對免疫檢查點阻斷作出有利的臨床反應相關。

針對腫瘤微環境中的IFN-1誘導途徑，近期的研究已揭示細胞質核酸感應受體係統在其中作出了重要貢獻。盡管這些先天免疫受體經常在腫瘤細胞中表達，但是它們在抗腫瘤免疫反應產生中的作用主要在宿主骨髓細胞中實現。特別地，樹突細胞中的cGAS/STING途徑與免疫檢查點阻斷期間的腫瘤排斥和放療誘導的腫瘤免疫監測相關。cGAS/STING是一種細胞質模式識別受體係統，可識別並指示在各種條件(包括細胞凋亡、壞死和DNA病原體複製)下產生的異常細胞質雙鏈DNA(dsDNA)的存在。在樹突細胞中，STING可以被來自垂死的癌細胞的DNA激活(這一點可通過放療或化療期間的基因毒性應激得以加強)，從而誘導高水平的IFN-1，而這能夠促進T細胞的最佳交叉激活和有效的抗腫瘤免疫反應。

作為另一種重要的細胞質核酸傳感蛋白，RNA受體RIG-I(由基因DDX58編碼)也與抗腫瘤免疫反應有關。RIG-I主要在病毒或細菌感染期間檢測雙鏈5'-三磷酸RNA(3pRNA)。一旦與骨髓細胞中的配體結合，RIG-I就會招募稱為線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)的銜接蛋白來誘導促炎性細胞因子和IFN-I產生，以及ASC依賴性的炎性體激活，從而導致多樣性的先天性和適應性免疫反應。

骨髓細胞中的RIG-I途徑激活可誘導IFN-1依賴性的自然殺傷細胞活化和源自原發性黑色素瘤的轉移瘤消退。cGAS/STING和RIG-I信號途徑都可以觸發各種形式的程序性細胞死亡。然而，不同於參與IFN-1釋放的其他細胞溶質核酸受體(即cGAS/STING)的是，腫瘤細胞內的RIG-I靶向激活已被證實可誘導程序性癌細胞死亡的免疫原性變體形式(immunogenic variant of programmed cancer cell death, ICD)，從而抑製一係列事先建立的腫瘤實體的生長。然而，驅動RIG-I誘導的ICD的分子機製仍未完全確定，但是這似乎涉及促凋亡的僅含BH3區域蛋白(BH3–only protein)以及caspase-3的激活。

腫瘤內在的核酸受體信號在多大程度上影響ICB介導的抗腫瘤免疫反應尚不清楚。鑒於RIG-I/MAVS途徑是IFN-1產生和程序性癌細胞死亡的重要調節因子，來自德國慕尼黑工業大學的研究人員猜測它可能參與影響ICB的治療結果，並且可能適用於聯合模式免疫治療方法。 在一項新的研究中，這些研究人員證實抗CTLA-4免疫療法及其與抗PD-1免疫療法的聯合使用都依賴於腫瘤細胞內在的細胞質RNA受體RIG-I激活。從機製上而言，腫瘤細胞內在的RIG-I信號誘導caspase-3介導的腫瘤細胞死亡，CD103+樹突細胞交叉呈遞腫瘤相關抗原，隨後的腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞增殖及其這些T細胞在腫瘤組織內部的積累。相關研究結果發表在2019年9月13日的Science Immunology期刊上，論文標題為“RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade”。

在腫瘤和非惡性宿主細胞中利用5'-三磷酸化RNA對RIG-I進行治療性靶向可強效地增強CTLA-4免疫檢查點阻斷在幾種臨床前癌症模型中的療效。在人體中，對原發性黑色素瘤樣本的轉錄組分析揭示出DDX58(編碼RIG-I的基因)的高表達、T細胞受體和抗原呈遞途徑活性與延長的總體存活期之間存在較強的關聯性。

再者，在接受抗CTLA-4免疫檢查點阻斷治療的黑色素瘤患者中，較高的DDX58 RIG-I轉錄活性與持久的臨床反應顯著相關。

此外，通過基因手段設計出缺乏參與DNA和RNA檢測、細胞死亡和IFN-1信號途徑的關鍵分子的黑色素瘤細胞係，這些研究人員對這些途徑在調節抗腫瘤免疫反應和對免疫檢查點阻斷的反應性中的相對重要性進行了分類。

由此可見，這些數據確定了腫瘤及其微環境中的RIG-I信號激活是免疫檢查點抑製劑介導的癌症免疫療法的一個關鍵組分。它們還表明激活對細胞質RNA的感知(或者說檢測)能力可能可用於增加免疫原性較差的腫瘤的免疫原性。