（本文經“找藥寶典”授權轉載）
2019年WCLC(世界肺癌大會)來到了第二天，會議來到了高峰，肺癌靶向成堆新數據開始輸出。除了不斷有新藥新研究登台外，KRAS靶向藥AMG510、奧希替尼等一線好藥的數據更新更是震撼全場。肺癌靶向亮點爆棚，快隨小編共賞!
一、EGFR篇
奧希替尼入腦再添鐵證，中國腦轉患者用它竟可再活近3年!
一項研究分析了浙江腫瘤醫院2013-2016年期間在EGFR靶向藥(TKI)進展後伴有腦轉移的患者，接受3代TKI奧希替尼(泰瑞沙，AZD9291)治療的顱內療效。一共納入了43例晚期NSCLC(非小細胞肺癌)患者。37.2%患者為T790M陽性，9.3%為陰性，其餘未知。79.1%患者接受過局部放療。
結果顯示，中位OS(總生存期，從腦轉確診開始計算)為32個月，顱內中位PFS(無進展生存期)為14個月。既往數據中，一旦確診腦轉，中位OS隻有12-18個月左右，不會超過兩年。奧希替尼將腦轉患者生存期延長了近20個月，不愧為入腦專藥!
亞組分析得出，有T790M突變的中位OS為24.7個月，無T790M及未知的患者分別為17和34.4個月，但無統計學差異(P=0.727)。顱內PFS方麵，T790M突變 vs T790M陰性 vs 未知患者的中位PFS為5 vs 7 vs 18個月(P=0.195)，也無統計差異。這可能意味著不管有無T790M，腦轉換著都可從奧希替尼中獲益，但仍需大樣本研究進一步佐證。另外，有腦膜轉移的患者，顱內PFS達到了12個月，無腦膜轉移患者為14個月(P=0.991)。
該研究結果提示，在EGFR-TKI耐藥後出現腦轉的中國患者，用奧希替尼的療效滿意。
奧希替尼耐藥機製分析
一項研究分析了接受奧希替尼治療的92例EGFR突變晚期NSCLC患者的耐藥機製。其中21%患者為一線使用奧希替尼。研究發現有TP53共突變患者的PFS及OS明顯更短，PFS為13vs9個月(P=0.013)，OS為44vs33個月(P=0.03)，說明TP53是奧希替尼治療的不良預後因素。
41例患者在奧希替尼耐藥後進行了重新活檢，發現19%患者出現有靶向藥可治療的耐藥性突變。另外，T790M缺失及T790M保留的患者耐藥機製有很大區別，其中T790M缺失患者多出現旁路激活(如MET擴增、HER2酷喲增、ALK融合等)，而T790M保留的患者中繼發突變多為C797S突變。
研究中有一例患者二線用奧希替尼耐藥後，繼發BRAF V600E突變，在奧希替尼基礎上加用達拉非尼(BRAF抑製劑)和曲美替尼(MEK抑製劑)，至今已用藥14個月!病情控製一直穩定。
圖A為奧希替尼耐藥時，圖B為三藥聯合治療8周後病灶明顯縮小。
國產三代TKI奧美替尼亮相WCLC，治療中國T790M突變患者成績佳
會上，國產EGFR三代TKI奧美替尼(HS-10296)重磅登場。在2期研究中，共納入了244例既往EGFR-TKI耐藥後T790M陽性的晚期NSCLC患者，接受奧美替尼110mg/天治療。
結果顯示，主要終點指標ORR(客觀有效率)達到68.4%，DCR(疾病控製率)為93.4%，並且獲益可以見於各亞組人群。
中位PFS未達到，1年的PFS率為53%。中位DOR(緩解持續時間)未達到，1年DOR率為69%。
安全性方麵，3級及以上治療相關AE(不良反應)發生率為20.9%，藥物相關嚴重AE發生率為10.2%。2%的患者因AE而進行藥物減量，藥物相關死亡AE有4例。
目前，奧美替尼vs吉非替尼一線治療EGFR突變的3期試驗已經入組完畢，等待後續結果公布。
20插入突變治療有望：TAK788後線有效率達43%
大約6%的EGFR突變患者為20ins(插入突變)，這類患者對一般的TKI療效並不好。一項1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治療EGFR20ins的療效，目前共分析了28例患者，既往中位治療線數為3，其中有43%患者伴腦轉移。
結果顯示，ORR為43%，DCR為86%，中位PFS為7.3個月。無腦轉患者的PFS更長(3.7 vs 8.1個月)。.
亞組分析發現，對於不同的20ins亞型(769、773等)，TAK-788都能起效。
安全性方麵，治療相關3級及以上AE發生率為32%，18%因AE進行藥物減量。
綜上，TAK-788對20ins有很不錯的療效。
奧希替尼治療EGFR罕見突變個案報道
該中國患者為G719X及S768I突變的晚期NSCLC，屬於EGFR罕見突變。該患者使用了奧希替尼治療後達到了部分緩解(PR)，並且病情穩定已經持續18.2個月，目前還在繼續服用奧希替尼。
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二、KRAS篇
AMG510相信大家耳熟能詳，是目前最有指望突破KRAS難關的靶向藥。繼今年ASCO報道了初步結果後，今年WCLC再次亮相。截至本次數據分析，共納入了23例KRAS突變晚期NSCLC患者使用該藥治療。
結果顯示，總人群的ORR達到48%，DCR為96%。使用960mg劑量AMG510的患者ORR為54%，DCR達到100%!療效數據與之前的報道基本一致。
達到PR的患者，中位DOR為15.1周。達到疾病穩定(SD)的患者，中位DOR為10周。
AMG510安全性良好。3級及以上治療相關AE發生率為僅為8.8%。無嚴重AE及劑量限製性副反應發生。
希望AMG510能給KRAS患者帶來救贖。
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三、ALK篇
克唑替尼序貫阿來替尼vs一線用阿來替尼，OS無差異!
ALK肺癌患者到底一線治療是用1代ALKtki克唑替尼，還是先用2代TKI阿來替尼?這次大會公布了一項回顧性研究結果，給這個問題一個參考答案。
該研究對比了ALK融合NSCLC患者在真實世界中一線用克唑序貫阿來替尼vs直接用阿來替尼的結果。
結果顯示，克唑序貫阿來替尼的中位TTF(治療失敗時間)比直接用阿來替尼更長，為34.4vs27.27個月(P=0.0045)。在生存時間方麵，兩種用藥模式並無統計學差異，中位OS為88.44個月 vs 未達到(P=0.7758)，說明克唑或阿來何者先用似乎並不影響生存時間，都能達到7年以上的長生存。
阿來替尼治療克唑耐藥的3期研究公布最終數據
ALUR研究納入了克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC患者，用阿來替尼vs化療進行治療。
本次大會公布了PFS及OS最終結果。與化療相比，阿來替尼的中位PFS延長了好幾倍(10.9 vs 1.4個月)。兩組中位OS無統計學差異，為阿來替尼27.8個月vs化療組未達到(P=0.76)。
對於腦轉移患者，阿來替尼組的顱內ORR為66.7%，化療組為0%。同時，阿來替尼的不良反應也更少。另外，克唑替尼耐藥後有繼發ALK突變的患者，阿來替尼的ORR為55%，化療組為0%。
ALK耐藥機製分析，個體化的精準用藥是未來發展前景
1代、2代、3代ALK抑製劑耐藥後，都有可能出現ALK亞型的繼發突變，或是ALK突變消失。另外，2代、3代ALK靶向藥耐藥後還會出現MET通路激活。
我們知道，每個ALK-TKI對不同的ALK突變亞型有療效差異，比如勞拉替尼和布加替尼對G1202R治療敏感等。因此，ALKtki耐藥後，建議還是做基因檢測以針對性選擇下一步用藥。對此，國際上也開展了個體化精準用藥的研究，如下圖，該研究納入2代TKI耐藥的ALK患者，根據基因檢測結果，針對性給予不同的TKI。
此外，還有針對耐藥性MET擴增的試驗正在展開。
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四、MET篇
對於MET突變患者，WCLC上專家彙總了4大METtki的療效對比，包括克唑替尼(crizotinib)、capmatinib(INC280)、tepotinib及國產沃利替尼的療效，如下表。目前，克唑替尼已上市，而capmatinib已獲得FDA授予突破性療法認定，相信不久後也有望上市。
如同EGFR/ALK，METtki耐藥後也會繼發MET點突變，並且根據METtki分型的不同(根據結合位點分為1、2、3型)，耐藥機製也有差異，具體如下。
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五、RET篇
今天，阿來替尼治療RET重排晚期NSCLC的1/2期研究結果公布。
結果顯示，ORR為4%，DCR為52%。中位PFS為3.4個月，中位OS為19個月。療效不太理想。
回顧一下其他RET抑製劑的結果。vandetanib的ORR為53%，中位PFS為4.7個月。卡博替尼的ORR為28%，中位PFS為5.5個月。阿拉替尼的RET臨床試驗可謂失敗。
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六、HER2篇
HER2有治療成功案例報道。
一60歲男性患者，晚期肺腺癌，HER2突變，一線使用卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗治療，並用貝伐單抗維持。複發後，使用多西他賽+曲妥珠單抗治療。再次進展時，患者使用T-DM1治療，3個用藥周期後，患者症狀明顯改善，恢複正常生活能力，療效持續了6個月。
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七、NRG1篇
NRG1融合可見於各個實體瘤，也是近期開始關注的肺癌靶點。在WCLC壁報，展示了阿法替尼治療NGR1融合的肺癌個案。這些患者都是多線治療失敗的患者。新靶點的發現給晚期肺癌又帶了新希望，期待。
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八、抗血管生成篇
由吉林省腫瘤醫院程穎教授發起並牽頭完成的ALTER1202研究在本次會議上報告了既往放療亞組，腦轉移亞組數據以及患者生活質量的相關數據，從亞組分析的結果中看到安羅替尼(國產抗血管生成口服TKI)作為既往接受放療亞組、腦轉移患者的二線治療失敗的小細胞肺癌(SCLC)的治療同樣可以改善患者的PFS，同時也進一步證實了安羅替尼具有良好的耐受性。
對於既往接受胸部放療的患者，安羅替尼治療的PFS和OS在數值上也超過總體人群：總體人群安羅替尼治療組的PFS和OS分別為4.1和7.3個月，既往接受胸部放療的患者的PFS和OS分別為5.49和9.49個月。
此外，安羅替尼組和安慰劑組分別有46例和22例患者先前接受過放化療。結果顯示，安羅替尼相比安慰劑顯著延長中位PFS達4.8個月(5.49個月對0.69個月，HR為0.14，P<0.0001)。即使考慮後續治療強度，與安慰劑相比，安羅替尼仍顯著延長OS(9.49個月對4.89個月，HR為0.46，P=0.0388)和DCR(73.91%對9.09%)。
第二天會議報道就到這。最後，小編以會上一位專家有趣的PPT做收尾。下圖告訴我們，肺癌常見驅動基因除了可以作為初始治療靶點，更可見於其他靶向耐藥後繼發突變，舉個例子。MET擴增可以出現在EGFRtki、ALKtki、NTRKtki耐藥後。腫瘤發展機製複雜，因此耐藥後治療不該局限於某種方案，很有必要常做基因檢測，個體化用藥。
