（圖片來源：Nature Communication）

推動非小細胞肺癌浸潤前病變進展的基因和宿主因素知之甚少，研究這些因素可以提高我們對肺癌生物學的認識，有助於製定更好的篩查策略並改善患者的治療效果。

早期發現肺癌

肺癌是癌症相關死亡率的主要原因之一，近85%的肺癌患者被診斷為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌(LUAD)和鱗狀細胞癌(SQCC)是常見的亞型。大多數NSCLC患者在就診時已發生轉移。

“國家肺癌篩查試驗”定義高風險患者為當前吸煙者或15年以內戒煙者、年齡55-74歲、吸煙史30包/年。對高風險患者每年進行低劑量CT(LDCT)肺癌篩查，與肺癌相關死亡率的降低有關。

在這些篩查研究中發現的癌症近三分之二是I期癌症，可通過切除治愈。然而，LDCT篩查假陽性率較高，需要參考其他檢查策略(例如分子檢測)，以提高篩查效率，降低成本，使確診性活檢的操作風險最小化。盡管已經很好地描述了NSCLC中的浸潤前病變，但是它們的生物學和促使其進展為癌症的因素知之甚少。這些知識可以幫助製定篩查策略，識別高發展風險的浸潤前病變，抓住早期幹預的時機。

浸潤性肺癌病變

氣道上皮細胞是異質性的、由不同類型的細胞類型組成。

肺癌細胞組織可能是由癌症起源的細胞和驅動細胞轉化的特殊分子共同決定的。已經描述了LUAD和SQCC的浸潤前病變。非典型腺瘤性增生(AAH)和原位腺癌(AIS)被認為是LUAD的浸潤前病變。

在肺實質中偶然發現AAHs，鄰近5%-23%切除的LUADs。這些病變代表非典型出現的2型肺泡和球杆細胞的局部增殖，並且測量<0.5cm。

AIS是沿著預先存在的肺泡結構(lepidic模式)生長的腫瘤細胞並且<3cm的癌症。與AIS不同，<0.5 cm浸潤焦點的病變屬於微浸潤腺癌(MIA)。AAH和AIS在CT中表現為磨砂玻璃樣混濁，而MIA還顯示出固體成分。這些病變可能構成連續體，其中浸潤前病變進展為LUAD。同樣，低度和高度鱗狀發育不良和原位癌被描述為SQCC的浸潤前病變。

手術切除浸潤前病變與100%5年生存率相關。然而，識別這些病變是有挑戰的，而且切除這些病變相當具有侵入性。此外，來自縱向研究的數據表明，多達54%的浸潤前病變可以在沒有發展為癌症的情況下消退，而0.8%-39%的病變可以根據發育不良的等級進展為癌症。因此，至關重要的是要徹底了解預測進展的分子特征，以製定有效的治療策略並避免過度治療。

浸潤性病變的進展可能由多種腫瘤內在和宿主因素決定。雖然LUAD和SQCC之間具有一些共同的進展機製，但其他過程往往是子類型特定的。例如，SQCC特點似乎在於早期獲得3q增益和NKX2-1的表達缺失，NKX2-1是LUAD的譜係存活癌基因，而LUAD選擇激活RTK / RAS信號傳導的改變。

大規模的新一代測序研究，優雅地證明了全外顯子組和多區域測序能夠顯示癌症的克隆結構並推斷出癌細胞獲得基因組改變的序列。這些和其他類似研究的數據共同突出了NSCLC演變過程中的幾個共同主題。

例如，TP53、KRAS、EGFR和BRAF等基因的改變發生在腫瘤進展的早期。幾乎四分之三的肺癌發生了基因組重複，使得它們能夠承受並增殖額外的基因組不穩定性。

NSCLC通常在其他對惡性轉化至關重要的基因中獲得突變，例如那些在其進化過程中調節染色質重塑、組蛋白甲基化和DNA損傷反應的基因。NSCLC還表現出驅動腫瘤進化的突變過程的異質性。由於香煙的誘變作用，吸煙相關肺癌的克隆改變通常富集C> A顛換，而亞克隆突變顯示由APOBEC(胞苷脫氨酶)酶和/或衰老相關的自發脫氨作用驅動的C> T轉換。對於浸潤前病變存在這種有限數據。

浸潤前病變和LUAD的基因組特征

現在，Hu及其同事報告了多區域、全外顯子組織對侵襲前病變和LUADs的結果。該研究的結果表明，隨著氣道病變從AAH進展為浸潤性疾病，突變負擔增加。這反映在克隆和亞克隆突變的增加中。正如預期的那樣，與不吸煙者相比，這種增加在吸煙者中更為顯著。

由吸煙、DNA修複缺陷、衰老相關的C> T脫氨作用和APOBEC驅動的誘變過程似乎在浸潤前病變中起作用。

隨著病變從AAH進展到LUAD，觀察到APOBEC驅動突變的富集，表明這些酶在肺癌中起關鍵作用，除了在疾病形成後驅動亞克隆多樣化。

另外，增加拷貝數不穩定性和等位基因失衡也是惡性進展的特征。這些結果與進展到SQCC的浸潤前病變中的觀察結果一致，突變和染色體不穩定性的逐漸積累在侵襲性疾病的建立中起重要作用。

染色體不穩定性、拷貝數變化的逐漸累積和等位基因失衡賦予癌細胞幾種生長優勢。在SQCC中，在進行性發育不良病變中發現了驅動染色體不穩定的基因的上調。

利用多種癌症樣本的大規模基因組分析表明，激活致癌突變本身可以通過促進野生型等位基因的丟失或突變等位基因的獲得來驅動等位基因失衡。或者，一些癌症分別進化並獲得致癌突變和拷貝數變化，細胞共同選擇這些變化以產生賦予生存優勢的突變等位基因劑量。

躲避宿主免疫力

等位基因失衡在腫瘤免疫逃避中起重要作用。來自TRACERx研究的數據表明，近40%的NSCLCs中可見母體或父體HLA等位基因的雜合性缺失(LOH)。

HLA LOH在轉移性病變富集，丟失的等位基因通常是預測結合亞克隆突變產生的新表位的等位基因。考慮到HLA LOH與Hu及其同事報道的進行性惡性轉化特征相關，如高亞克隆突變負荷和APOBEC誘變，染色體不穩定性和等位基因失衡等過程可能在幫助浸潤前病變和亞克隆多樣化的進展起關鍵作用。

最後，最近的觀察也表明染色體不穩定性在轉移性傳播中起重要作用。Beane及其同事最近發表的一項分析也證實了獲得能夠在氣道前浸潤性病變中免疫逃避的改變的重要性。

對接受肺癌篩查的患者進行惡變前氣道病變的RNA測序和刷正常出現的支氣管粘膜，顯示進行性/持續性惡變前發育不良病變與“增殖性亞型”特征相關，其特征是與退行性病變相比，幹擾素信號傳導和抗原呈遞途徑基因表達降低、適應性和先天性免疫細胞的消耗。值得注意的是，在正常出現的支氣管刷中存在增殖基因標記能夠預測氣道中其他地方存在增殖性惡變前病變。

總體而言，這些數據表明，氣道癌前病變經曆了一係列複雜的變化，常見的模式包括由APOBEC失調、拷貝數變化、免疫逃避和驅動RAS / RTK途徑激活(這是大多數LUAD的標誌性特征)的改變選擇驅動的突變的逐漸積累。

其中一些過程可能是相互關聯的。例如，除了驅動誘變外，APOBEC酶還能夠通過誘導DNA複製應激來促進染色體不穩定。此外，正如Hu和同事所示，LUAD的進化軌跡在吸煙者和從不吸煙者之間似乎有所不同。

識別浸潤前病變的未來方向

這些發現為臨床應用提供了幾種可能性。例如，目前正在積極研究針對APOBEC誘變的治療策略，這些策略很可能在藥物預防中發揮重要作用。

鑒定在惡性轉化早期獲得的特定克隆改變並且對於轉化至關重要，可以通過將成像與諸如遊離DNA測試的診斷方法相結合來輔助篩選。

來自大型、多中心、觀察性研究——循環遊離基因組圖譜(CCGA)研究的結果可能更有助於該方法在輔助早期癌症檢測中的應用(NCT02889978)。

確定關鍵的克隆改變還將使我們能夠測試可能利用宿主免疫力來靶向浸潤前疾病的方法。整合臨床和多維“-omic”數據有助於開發能夠識別最有可能發展為惡性腫瘤的浸潤前病變的評分係統，以安全地指導侵入性治療。

最後，由等位基因失衡激活的致癌途徑的係統研究，可能有助於發現在浸潤前和已確定的侵襲性疾病中有活性的治療靶標。

論文信息：Untangling the evolutionary roots of lung cancer. Nature Communicationsvolume10, Articlenumber:2979(2019)