【醫學論壇網腫瘤編譯整理】

(2019.06.Cancer Cell雜誌封麵)

如何保持功效的同時最大限度減少毒性?

Yong F等人證明同時給予聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和WEE1抑製劑可有效抑製腫瘤生長但耐受性差。PARP和WEE1抑製劑的同時治療誘導複製應激、DNA損傷，並消除正常和惡性細胞中的G2 DNA損傷檢查點。

在停止使用PARP或WEE1抑製劑的單一療法後，這些抑製劑的作用持續存在，這表明PARP和WEE1抑製劑的順序給藥可以在改善毒性的同時保持功效。

引人注目的是，雖然順序給藥反映了具有高基礎複製應激的癌細胞中的同時治療，但正常細胞中的低基礎複製應激保護它們免受DNA損傷和毒性，從而改善耐受性，同時保持卵巢癌異種移植物和患者來源的異種移植模型的功效。

(Yong F, Daniel JM, Chaoyang S. et al. Sequential Therapy with PARPand WEE1 Inhibitors Minimizes Toxicity while Maintaining Efficacy. Cancer CELL.VOLUME 35, ISSUE 6, P851-867.E7, JUNE 10, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.001)

通過ferroptosis消滅癌症

Behrouz H等人在本期發表的綜述文章提出，癌症研究的關鍵挑戰之一是如何有效殺死癌細胞，同時保持健康細胞的完整性。癌細胞通常在細胞死亡執行機製中存在缺陷，這是治療抵抗的主要原因之一。為了促進生長，與正常的非癌細胞相比，癌細胞表現出增加的鐵需求。這種鐵依賴性可使癌細胞更容易受到鐵催化壞死的影響，稱為鐵誘導的細胞死亡(ferroptosis)。FDA批準藥物通過鐵誘導細胞死亡，為治療耐藥性癌症提出了新希望。

(Behrouz H, Peter V, Tom VB, Targeting Ferroptosis to Iron OutCancer. Cancer Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002)

共生巨噬細胞 - 膠質瘤細胞相互作用揭示PTEN-Null神經膠質瘤的合成致死率

不同細胞類型的異型相互作用可以促進腫瘤進展並具有擴大治療幹預的潛力。

膠質母細胞瘤(GBM)模型中神經膠質瘤細胞的組合分析和功能研究證實，PTEN缺陷激活YAP1，直接上調賴氨酰氧化酶(LOX)表達。分泌的LOX通過激活巨噬細胞中的β1整聯蛋白-PYK2途徑而起到有效的巨噬細胞化學引誘物的作用。這些浸潤性巨噬細胞分泌SPP1，維持膠質瘤細胞存活並刺激血管生成。

在PTEN-null GBM模型中，LOX抑製顯著抑製巨噬細胞浸潤和腫瘤進展。相應地，YAP1-LOX和β1整合素-SPP1信號傳導與GBM患者中較高的巨噬細胞密度和較低的總體存活率正相關。這種共生的神經膠質瘤 - 巨噬細胞相互作用提供了專門針對PTEN缺陷的GBM的治療靶標。

(Peiwen C, Di Z, Jun L, et al. Symbiotic Macrophage-Glioma CellInteractions Reveal Synthetic Lethality in PTEN-Null Glioma. Cancer Cell.DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.003)