一年一度的ASCO年會正在芝加哥舉行。這個有4萬多人參加的大會是全球腫瘤藥物研發成果的彙報會議，過去一年發現治療腫瘤新機理、已有藥物新用途、顛覆新藥長期療效、新診斷技術、主要腫瘤標準療法改進等多方麵進展在這個重要會議上都有公布。今年大家普遍認為是個小年、即沒有太顛覆性的新技術出現，但是仍然有一些激動人心的進展，這裏小結一下。

1.K藥肺癌5年跟蹤數據

最早參加K藥KN001試驗的那批患者已經觀察5年以上。晚期肺癌以高度致死聞名，PD-1藥物上市之前的5年生存率僅為5%。本屆年會公布的K藥作為一線藥物令患者5年生存率達到23%、PD-1高表達患者更高達30%。如果患者一線使用化療後使用K藥5年生存率為15%、PD-1高表達患者為25%。這是對晚期肺癌治療的根本性改善、令肺癌這個頭號致死腫瘤脫貧奔小康。

2.KRAS抑製劑AMG510顯示肺癌、結腸癌療效

ASCO前安進已經公布了AMG510的一期臨床頂層數據，當時在KRAS G12C變異人群的總應答率僅為11%。但隨著時間推移，更多患者出現應答、尤其在肺癌。10位對已有藥物耐受晚期肺癌患者使用AMG510後有5位患者腫瘤縮小至少30%、其中一例是完全應答，另有4位患者達到穩定疾病、總疾病控製率為90%。另一個G12C變異較多的結腸癌效果略差，沒有患者應答、最好結果為穩定疾病。這是對KRAS這個靶點的高度肯定，不僅今天安進市值增加30億，其它開發KRAS抑製劑的生物技術公司也股票上揚，說明投資者認為這個機理潛力巨大、可以容納多個藥物。無法用共價藥物抑製的其它KRAS變異可能通過現在快速成熟的PROTAC等技術控製，這個老牌不可成藥靶點正在麵臨生存危機。

3.PARP抑製劑進入胰腺癌

PARP抑製劑目前在BRCA變異卵巢癌和乳腺癌獲得上市批準，在前列腺癌也顯示一定療效。本屆年會阿斯列康公布了其PARP抑製劑Lynparza 在BRCA變異晚期胰腺癌作為維持療法的POLO試驗結果，Lynparza把這個人群PFS幾乎翻倍、從3.8個月延長到7.4個月，兩年無進展患者比例也從安慰劑組的9.6%增加到22%。遺憾的是OS可能沒有延長(數據尚未完全成熟、但預測與安慰劑區別甚微)，這可能與15%安慰劑組交叉使用Lynparza有關。雖然PARPi也毒性不小，但一般認為比化療還是更仁慈一點，所以即使沒有延長OS令患者免遭化療之苦也是進步。

4.CDK4/6抑製劑終於顯示生存優勢

CDK4/6抑製劑在PR陽性/HER2陰性乳腺癌治療中起到重要作用，輝瑞的首創藥物Ibrance上市4年已經接近超重磅藥物。但是目前為止這類藥物尚未在對照試驗中顯示OS優勢，本屆年會諾華公布Kisqali的MONALEESA-7 試驗結果打破了這個不良記錄。在絕經前PR陽性/HER2陰性乳腺癌患者中，激素療法背景上加入Kisqali令42個月生存率從46%增加到70%，大概降低29%的死亡風險。

5.TIL顯示實體瘤療效

細胞療法是現在的一個主要投資方向，但多數項目都是重複性的me-too項目。最近統計有700多個CD19 CAR-T在臨床研究中，除非恐怖分子用CD19作為生化武器、市場是無法容納這麼多高度類似產品的。CAR-T的最大缺陷是實體瘤療效有限，TCR實體瘤前景更好但進展也比較緩慢。TIL不需要象TCR一樣預測新抗原、也不象CAR-T依賴腫瘤特異抗原，而是利用已經在腫瘤組織裏的免疫細胞。Iovance的TIL療法LN145在末線惡黑(都對PD-1抗體耐藥)人群產生38%應答率、其中兩例CR，在末線子宮頸癌產生44%應答率、3例CR。這是相當不錯的數據。

6.ADC膀胱癌療效顯著

西雅圖基因的ADC藥物Enfortumab Vedotin在晚期膀胱癌產生44%應答率、12%完全應答率。PD-1藥物在膀胱癌應答率有限、幾個在對照試驗中未能顯示OS優勢，這個靶向Nectin-4的ADC提供了一個寶貴治療選擇。

盡管這些進展令人欣慰，但不可否認的是晚期腫瘤治療難度極大、顛覆性進展有限。腫瘤雖然表象類似，都是生長失控、也都有腫瘤的10大生物學標誌，但其實各村有各村的高招、治療需要高度針對性。對每個腫瘤亞型運作機製的深度理解是發現高度有效藥物的戰略基礎，執行上開發AMG510這樣黑科技調控難成藥靶點也很關鍵。今年ASCO雖然沒有PD-1那樣的廣譜、深度應答新療法出現，但在個別難治腫瘤還是出現了一些可喜可賀的進步。