（本文授權轉載自“找藥寶典”）
2019年第55屆ASCO大會即將在美國芝加哥舉行，在卵巢癌治療中有很多研究，除了奧拉帕利，尼拉帕利以及盧卡帕利這3種已批準的PARP抑製劑，今年ASCO大會上還報道了治療卵巢癌的一些新藥，比如針對TP53的Adavosertib(AZD1775),P38的抑製劑ralimetinib，抗血管生成Tivozanib，Veliparib等，話不多說，讓我們繼續看下去。
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AZD1775聯合化療治療原發性鉑難治卵巢癌(PPROC) 摘要號：5513
Adavosertib(AZD1775; A)是一種高選擇性WEE1抑製劑，在原發性PROC中與卡鉑(C)聯合使用時具有活性和耐受性。
本研究為II期研究，納入了94例患者，共分為6組，
1.3周一療程的AZD1775,175mg，一天兩次，治療2 d，聯合吉西他濱治療
2.3周一療程的AZD1775,一天兩次，225mg，治療2.5 d，聯合紫杉醇治療
3.AZD1775,225mg第一周的2.5天內每天口服兩次，然後卡鉑給藥3周。
4.3周一療程的AZD1775,一天兩次，225mg，治療2.5 d，聯合卡鉑治療
5.AZD1775,175mg第一周的2.5天內每天口服兩次，然後PLD給藥3周。
6.AZD1775,225mg第一周的2.5天內每天口服兩次，然後PLD給藥3周。
評估了PROC中AZD1775的客觀反應率(ORR)和安全性。
在94例治療組中，中位治療時間3個月;第4組的ORR為67%，中位PFS(mPFS)為10.1個月。表中顯示了最常見的≥3級治療引起的不良事件(TEAE)，其中血液學毒性最顯著的。
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吉西他濱單藥治療 vs吉西他濱聯合AZD1775治療複發性鉑類耐藥上皮性卵巢癌 摘要號：5518
背景：鉑耐藥是卵巢癌臨床治療中的一大難題。高級別漿液性OC(HGSOC)含有TP53突變，導致對S期和G2期檢查點的依賴性增加。用Adavosertib(AZD 1775)抑製Wee1誘導G2檢查點逃逸。吉西他濱(G)是一種抗代謝藥物，可阻斷細胞進入G1 / S期。
該研究為多中心雙盲2：1隨機2期試驗，納入了124例患者，其中納入分析的是99例(GA為65例，GP為34例)，評估接受G A或G安慰劑(P)的複發性鉑耐藥/難治性HGSOC患者的無進展生存期(PFS)。
在D1-2，D8-9和D15-16中以給予A (175mg)/ P QD口服，其中G 1000mg / m 2 IV D1，D8和D15在28天循環中直至進展或不可接受的AE。
結果：中位隨訪時間為14.3個月。主要相關AE是血液學毒性(貧血，血小板減少症，中性粒細胞減少症)。
PFS從3.0個月到4.6個月顯著改善。
總生存期(OS)從7.2到11.5個月有顯著改善
GA組ORR為21%,GPORR為3%。結論：在鉑類耐藥/難治性OC患者中加入adavosertib至吉西他濱可提高反應率，PFS和OS，毒性可控。
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ralimetinib聯合吉西他濱和卡鉑 vs吉西他濱和卡鉑治療複發性鉑敏感卵巢癌患者。摘要號：5537
Ralimetinib(R)是p38α和p38βMAPK的選擇性小分子抑製劑。
該研究為Ib / II期研究，納入了118例一線治療後複發的鉑敏感性上皮卵巢，輸卵管或原發性腹膜癌患者。其中1b期有8例，II期有110例，(R+GC N = 58; P+GC N = 52)。
Ib期確定了Ralimetinib劑量，200mg Q12H。在Ph2中，患者(pts)隨機雙盲，1：1至RP2D R GC或安慰劑(P)GC，進行6個周期，然後在第1-14天，Q28D進行R 300mgQ12H或P直至疾病進展。比較Ph2治療組之間的無進展生存期(PFS;主要終點)。
結果： R的RP2D與GC組合為200mg Q12H，該研究達到其主要研究目標。
中位PFS：R GC 10.3 mo對PGC 7.9 mo; HR = 0.773，雙側p = 0.246)。
中位總生存期的次要目標(R GC 29.2 mo vs P GC 25.1 mo; HR = 0.827，p =0.469)
總體反應率(R GC 46.6%vs P GC 46.2%; p = 0.967)無統計學意義，在第6周期結束時，32.4%vs 25.0%的患者CA125正常化。
大多數患者3/4治療後出現的不良事件(TEAE：RGC 63/66 [95.5%]; P GC 48/52 [92.3%])。中性粒細胞計數下降(60.6%vs76.9%)，血小板計數(43.9%vs 38.5%)和白細胞計數(30.3%vs 26.9%)，貧血(22.7%vs 25.0%)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)增加)(19.7%對3.8%)結論：在GC中加入ralimetinib導致PFS適度改善。 但3/4升高的ALT在ralimetinib組更常見。
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tivozanib在複發性鉑抗性卵巢，輸卵管或原發性腹膜癌中的療效和安全性研究，摘要號：5538
Tivozanib是一種有效的選擇性的泛血管內皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶抑製劑，具有較長的半衰期。本研究評估了其在複發性鉑類耐藥性癌(OC)，輸卵管癌(FTC)或原發性腹膜癌(PPC)患者中的活性。
該研究為II期研究，有兩階段設計。納入31例患者，30名患者接受治療。。每天一次口服1.5mg tivozanib治療(3周/ 1周休息)。結果：4例部分緩解率ORR為 13.33%，12例患者病情穩定(SD)[40%]。臨床受益率(PR SD)為53%。中位PFS為4 mos，中位OS為8 mos 。沒有與治療相關的死亡。 3-4級相關毒性反應為高血壓[8]，疲勞[3]，瘺管[2]，低鈉血症[2]，腸穿孔，梗阻，中風，蛋白尿，低鎂血症，低蛋白血症，門靜脈高壓，惡心和貧血[1]。頻繁的1-2級相關毒性包括疲勞[19]，高血壓[13]，厭食[12]，關節痛[11]，腹瀉[11]，體重減輕[10]，聲音嘶啞[8]，頭痛[8]和惡心 [7]。
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Veliparib聯合含鉑化療和貝伐單抗一線治療上皮卵巢癌患者 ，摘要號5523
本研究旨在確定veliparib的推薦II期劑量(RP2D)以及聯合療效。
該研究納入424例新診斷為II-IV期EOC患者。評估了6種方案，3種化學方式，2種veliparib給藥方式：連續(D1-21)或間歇(第2-5天) BID。
化療包括1：IV q3周卡鉑(C)(AUC 6)和紫杉醇(T)(175mg/ m 2);
2，IV q3周C(AUC 6)和每周T(80mg / m2);
3，IV T(135mg / m 2，第1天)，IP順鉑(75mg / m 2，第1天或第2天)和IP T(60mg / m 2，第8天)。貝伐單抗15mg / kg開始第2周期並繼續作為單一療法周期7-22。
結果：所有方案的RP2D均為veliparib 150mg BID。 (陽性殘留病)BRCA，BRCAwt和BRCA ukn分別為14.6,19.1和16.9個月。對於無嚴重殘留疾病，PFS分別為NR，34.2和24.5個月。在高級別漿液性患者的維持治療中可加入veliparib
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niraparib聯合bevacizumab vs單獨使用niraparib治療複發性鉑敏感性卵巢癌： NSGO-AVANOVA2 /ENGOT-OV24研究，摘要號5505
該研究共入組97例患者，48例隨機分配到尼拉帕利單藥組，49例分配接受無化療的聯合方案組。相比於尼拉帕利單藥治療，聯合方案顯著延長PFS，中位PFS分別為11.9個月和5.5個月，校正分層因素後的HR為0.35(95%CI，0.21~0.57;P<0.001)。既定探索性亞組分析結果：HRD陽性患者(n=54)，兩組對比的HR為0.36(95%CI，0.18~0.69);HRD陰性患者(n=43)，兩組對比的HR為0.47 (95%CI，0.24~0.95);gBRCA突變患者(n=34)，兩組對比的HR為0.53 (95%CI，0.23~1.21);非gBRCA突變患者(n=63)，兩組HR為0.33(95%CI, 0.18-0.61);無化療間期6~12個月(n=38)，HR為0.29(95%CI，0.14~0.62);無化療間期>12個月(n=59)，HR為0.42(95%CI，0.22~0.80)。在治療相關的3~4級不良事件發生率上，兩組無顯著差異，高血壓(26.5% vs 0%)和中性粒細胞減少(12.2% vs 2.1%)除外。采用EORTC QLQ-C30 和OV28問卷評估患者報告的治療結局，兩組相似。
尼拉帕利單藥和聯合貝伐珠單抗治療鉑敏感複發卵巢癌，均觀察到有意義的療效。相比於尼拉帕利單藥，無化療的尼拉帕利聯合貝伐珠單抗方案治療鉑敏感複發卵巢癌患者，可以顯著延長PFS，無論患者的HRD狀態和無化療間期如何。
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VB-111聯合紫杉醇治療鉑耐藥卵巢癌患者，摘要號5542
VB-111是一種靶向抗癌基因療法，具有雙重機製：抗血管生成/血管破壞和誘導抗腫瘤定向免疫應答右。以色列生物製藥公司VBL Therapeutics公布了公司在研藥物。
NCT01711970是一項前瞻性，開放性標簽，劑量遞增研究評估VB-111Q8W聯合每周紫杉醇治療鉑耐藥卵巢癌患者。共納入21例患有複發性耐藥卵巢癌的患者，一半受試者為鉑類難治性藥物，另一半為先前用抗血管生成藥物治療。評估VB-111 Q8W和每周紫杉醇的聯合治療。在研究的I期部分，患者接受逐步增加劑量的靜脈注射VB-111和紫杉醇治療。在階段2中，患者用治療劑量的VB-111 1x1013病毒顆粒和紫杉醇80mg / m 2治療。
結果：沒有觀察到DLT。 VB-111耐受性良好，並且通常伴有輕微的流感樣症狀。在治療劑量組中，在可評估的患者中觀察到58%的應答率，包括持久的反應，以及患有鉑難治性疾病和抗血管生成後失敗的患者的反應。用治療劑量治療的患者的中位OS為498天。
結論：VB-111聯合周方案的紫杉醇治療是安全的，耐受性良好。有利的腫瘤反應和總體存活結果與誘導免疫治療效果相關，表現為CD-8T細胞的腫瘤浸潤。
參考文獻：
http://abstracts.asco.org/
