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今年的美國臨床腫瘤學會年會ASCO即將在5月30日-6月3日在美國芝加哥隆重開啟。昨天我們已經就肺癌的主要靶點的進展進行了上篇的總結，沒看的朋友可以點擊閱讀。今天精彩繼續，進行靶向版塊下篇總結。錯過會後悔的歐。
2019ASCO摘要新鮮出爐，肺癌九大靶點重磅新進展(上篇)
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EGFR篇
1.厄洛替尼聯合雷莫蘆單抗或安慰劑治療一線治療EGFR+非小細胞肺癌患者（摘要號9000）
該研究納入了未接受治療的轉移性非小細胞肺癌患者，基因檢測為19外顯子缺失或L858R突變，無CNS轉移。449例患者隨機(1：1)接受厄洛替尼(150 mg/d)+雷莫蘆單抗(10 mg/kg Q2W)或厄洛替尼聯合安慰劑治療。
研究發現聯合治療組PFS、DOR較對照組顯著延長，且安全性與單藥組相似，表現出了厄洛替尼聯合雷莫蘆單抗雙靶向藥物聯合治療潛在的抗腫瘤活性。
對比吉非替尼單藥與吉非替尼聯合培美曲塞+卡鉑化療一線治療晚期EGFR突變的NSCLV療效（摘要號9001）
EGFR突變型晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的標準一線治療是口服靶向藥，該研究探討了吉非替尼+雙藥化療(培美曲塞+卡鉑)對比吉非替尼單藥的療效。一共納入了350個患者，隨機分至單藥組(n=177)和聯合治療組(n=173)，口服吉非替尼劑量為250mg/d;培美曲塞劑量為500 mg/m2 、卡鉑劑量為AUC 5，每三周，並以培美曲塞500 mg/m2 ，每三周，維持治療。
中位隨訪17個月後，影像學提示的聯合治療組和單藥組ORR分別為81%和69%，中位PFS分別為16個月和8個月，聯合治療組OS也顯著優於單藥組(未達到：18個月)。結論：吉非替尼聯合化療對比靶向單藥治療顯著延長了PFS和OS,但同時也增加了毒性。
奧希替尼聯合化療治療EGFR突變NSCLC患者的療效及安全性分析（摘要號9083）
該研究分析了35例接受奧希替尼聯合化療的EGFR突變NSCLC患者，其中29例有CNS轉移。16既往至少接受了一線的化療/免疫治療，34既往接受了第1/2代EGFR TKI。
研究發現，至診斷為轉移性疾病以來，中位總生存時間為48.4mo(95%CI 30.7~NR)，至接受第一劑奧希替尼治療以來，患者的中位總生存時間為19.6mo(95%CI 16.1~32.6)。該研究表明奧希替尼與多種標準化療方案聯合治療是可行的，且不良反應可控。
奧希替尼聯合necitumumab治療EGFR突變NSCLC患者的療效及安全性分析（摘要號9057）
necitumumab是一種EGFR單克隆抗體，本研究評估了其聯合奧希替尼在EGFRTKI耐藥患者中的療效。治療方案為：奧希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根據既往治療分為4個擴展隊列： T790M陰性且最後一次接受1/2代EGFR-TKI後發生疾病進展;T790M陰性且最後一次接受3代EGFR-TKI後發生疾病進展;T790M陽性且最後一次接受3代EGFR-TKI後發生疾病進展; EGFR ex20ins且既往接受化療後疾病進展。
一共納入了55個可評估患者，詳細數據請看下表，結果表明奧希替尼80mg,qd + necitumumab 800mg是可行的，且安全性良好，在在接受第3代TKI耐藥表現為T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins化療耐藥的患者中也觀察到了臨床活性。
第三代EGFR-TKI抑製劑Lazertinib治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者的一/二期最新研究數據（摘要號9037）
Lazertinib(Yh 25448)是一種高選擇性的、不可逆的第三代表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑(Tki)，本文報告了其治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者一期/二期試驗的最新數據。該試驗納入了晚期/轉移性非小細胞肺癌在接受標準的EGFR-TKIs治療後出現了耐藥，伴或不伴無症狀腦轉移的患者。治療方案為：Lazertinib每日一次，劑量在20至320毫克之間，為期21天。
共納入127名患者，劑量遞增組包括38名患者，在7個劑量水平下，分別為20至320毫克的劑量。89名劑量擴張組的患者 5個劑量水平為40~240 mg，未觀察到劑量限製毒性，治療時間中位數為9.7個月。
所有患者的有效率(ORR)為60%，T790M陽性患者為64%，T790M陰性患者為37%。腦轉移患者(n=14)ORR為50%。所有患者的中位無進展生存期(PFS)為8.1個月，T790M+患者為9.5個月，T790M-患者為5.4個月。亞組分析顯示，在T790M+且劑量≥120 mg (n = 62)的患者中，ORR為65%，PFS為12.2個月。常見治療的不良事件(TEAE)為騷癢(27%)、皮疹(24%)、便秘(20%)、食欲減退(19%)和腹瀉(14%)。研究表明，Lazzetinib在EGFR T790M+ NSCLC患者中安全、耐受性良好，並且表現出良好的係統性和顱內抗腫瘤活性。
EGFR 20外顯子插入變異的晚期NSCLC的中國患者的臨床治療結果（摘要號9043）
EGFR ex20ins的患者治療方案仍非常有限，本文回顧性分析了相關的研究，共納入165例EGFREx20INS NSCLC患者。研究發現一線接受含鉑類化療(N=105)(6.4m;95%CI：5.7~7.1)的患者的PFS中位數明顯長於接受EGFR TKI治療的患者(N=23)(2.9m;95%CI：1.5-4.3;P，0.001)，或EGFR-TKI(一代，N=14)(2.6m;95%CI：0.8-4.4;P，0.001)。二線接受紫杉醇化療的患者(N=34)(4.1m;95%CI：3.3-4.9)比2線接受EGFR-TKIs(N=18)的患者PFS也更長(2.0m;95%CI：0.8~3.2;P=0.342)另外還有腦轉移患者的數據，結果表明：化療療效優於目前批準的EGFR-TKIs一線或二線治療方案，有必要對於有中樞神經係統活性的患者進行靶向治療。
奧希替尼耐藥原因探討及臨床意義。（e20726）
探討奧希替尼耐藥後分子機製。方法:回顧性分析廣東省人民醫院2015年1月27日至2019年1月31日收治的晚期EGFR突變T790M陽性使用奧希替尼治療的NSCLC患者使用NGS分析耐藥原因。
66例患者中，23例患者(34.8%)仍然有EGFR T790M，43例患者(65.2%)發現T790M丟失。12例患者出現C797S突變(發生率18.1%，與T790M共發突變占52.2%)，11例與T790M成順式突變，1例與T790M成反式突變。在仍具有T790M突變的患者組與丟失T790M突變組間首輪進展PFS1時間無統計學意義(10.8個月vs. 7.0個月，P = 0.085)。
NGS組嚴格按照NGS結果行TKIs治療(n = 36)，非NGS組給予化療或最佳支持治療(n = 11)。NGS組與非NGS組間二次進展的PFS2中位數差異有統計學意義(5.4個月vs. 2.9個月，P = 0.043)。NGS組的ORR明顯高於非NGS組(16.2% vs 11.1%， P < 0.001)。結論:osimertinib耐藥後的NGS可能有利於晚期egfr突變型NSCLC患者的臨床結局。進一步的調查是必要的。
對埃克替尼原發耐藥的EGFR罕見突變NSCLC患者的分子特征。（摘要號 e20501）
對3279例非小細胞肺癌患者進行EGFR罕見突變篩查。其中106例患者接受了埃克替尼治療，69例IIIb-IV期EGFR罕見突變NSCLC患者在初次或進行埃克替尼治療時進行腫瘤活檢或采血，我們使用NGS檢測患者的基因狀態。
結果:69例接受埃克替尼治療的患者中，69.57%(48/69)出現獲得性耐藥，30.43%(21/69)出現原發性耐藥。原發耐藥的患者基因表現為：有6例(28.57%)患者出現EGFR胞外域突變,5例(23.81%)患者出現BCL2L11缺失(BIM缺失多態性),3例(14.29%)患者出現了MET的擴增,1例(4.76%)患者出現了ERBB2擴增,1例(4.76%)患者出現MYC擴增,1例(4.76%)患者出現PTEN突變,1例(4.76%)患者出現PIK3CA基因突變,3例(14.29%)患者基因狀態未知。
結論:EGFR胞外結構域突變、BCL2L11缺失、PI3K-AKT-mTOR信號通路(PTEN、PIK3CA突變)、MET擴增、ERBB2擴增或MYC擴增可能是EGFR罕見突變NSCLC對埃克替尼耐藥的分子機製。
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ALK篇
布加替尼治療新一代ALK-TKIS耐藥患者的單臂二期試驗結果（摘要號9027）
Brigatinib具有抗ALK-TKI耐藥突變的活性，並具有CNS活性，但布加替尼對新一代ALK-TKI耐藥後的療效尚不確定。該研究納入了IIIB/IV期ALK+NSCL患者，並且接受新一代ALK-TKI治療後疾病進展。
一共納入了20例患者，既往接受的中位線數為3(範圍1至6)，12例有中樞神經係統疾病。 研究發現，所有患者中，8例部分緩解，7例病情穩定，3例疾病進展。安全性方麵，3級或4級AE為：肺炎(n=2);中位PFS為6.4個月(95%CI：4.6~NE)。結果表明布加替尼在新一代ALK-TKI耐藥後表現出不錯的抗腫瘤活性，這項研究也正在進行第二階段，將招收更多的患者。
區別。
Alta-1L試驗生活質量分析：布加替尼對比克唑替尼一線治療晚期ALK+非小細胞肺癌(NSCLC)的三期試驗結果（摘要號9084）
Alta-1L(NCT 02737501)是一項國際性的多中心試驗，結果表明，布加替尼對比克唑替尼一線治療可顯著延長無進展生存期(PFS;HR：0.49，95%CI，0.33，0.74)，本文報告了後續的生活質量。結果發現，對比克唑替尼，接受布加替尼治療的患者在生活質量方麵也有顯著的提升，如這些症狀：疲勞、惡心/嘔吐和食欲不振(P，0.05)等都有很大程度改善。詳細請看下表布加替尼VS克唑替尼的HRQoL 結果。
三期J-ALEX試驗：阿來替尼對比克唑替尼治療ALK抑製劑敏感的ALK+非小細胞肺癌的最終PFS和安全性分析（摘要號9092）
J-ALEX的初步分析顯示，與CRZ(克唑替尼)相比，ALC(阿來替尼)具有更好的無進展生存期，本文報告了最終的PFS和安全性。該研究納入了ALK+非小細胞肺癌，隨機分別給予ALC(300 mg Bid，n=103)和CRZ(250 mg Bid，n=104)。在ALC組和CRZ組分別隨訪42.2個月和42.4個月後，兩組的疾病進展或死亡事件分別占54%和86%。
最終兩組PFS HR為0.37(95%CI 0.26~0.52)：ALC組IRF-PFS中位數為34.1個月(95%CI 22.1)，CRZ組為10.2個月(95%CI 8.3~12.0)。第二次OS中期分析尚不成熟(ALC組30.1%，CRZ組31.7%;HR 0.80，95%CI 0.35-1.82)。CRZ組大部分患者(77.9%)接受ALC作為後續治療。
安全性方麵，ALC組3~4級不良反應(37%vs61%)、因不良反應中斷(40%vs82%)或停藥(12%vs23%)患者的比例低於CRZ組。兩組均未發生與治療相關的死亡。該研究繼續表現出來阿來替尼對比克唑替尼的優勢，不僅在療效方麵，安全性也更勝一籌，我們期待接下來的OS數據。
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MET篇
Tepotinib治療MET 14跳躍突變的NSCLC患者二期研究（摘要號 9005）
該研究納入了85個MET 14跳躍突變的NSCLC患者，並按基因檢測結果來源分為組織檢測(TBX)或液體檢測(LBX)，入組患者接受Tepotinib治療劑量為500mg,qd。
在35個可評估LBX患者中，IRC評估的ORR為51.4%、INV評估的ORR為63.9%;41個可評估TBX患者中，IRC評估的ORR為41.5%、INV評估的ORR為58.5%，其他詳細數據請看下表，結果表明無論是LBx，還是TBx檢測到的METEx14突變的NSCLC患者中，Tepotinib均表現出了良好的抗腫瘤活性，並且安全狀況良好。
對EGFR突變合並MET擴增采用EGFR-TKI+MET抑製劑治療耐藥後出現MET的二次繼發突變的耐藥機製分析及臨床處理方法。（摘要號e20730）
背景:MET第二位點突變以前報道過幾個用MET抑製劑治療MET擴增或外顯子14突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)病例。然而，MET第二位點突變的頻率和這種基因改變患者的臨床結果均未被研究，尤其是在egfr突變、MET擴增的晚期NSCLC聯合靶向治療中。
方法:回顧性分析2016年11月至2019年1月，22例EGFR突變、MET擴增晚期NSCLC患者，經EGFR和MET抑製劑聯合治療後，獲得了足夠的腫瘤標本。所有組織樣本均采用下一代測序技術(NGS)檢測。結果:D1246N、D1228N、D1228H、D1231Y、Y1230H共7例患者發生MET第二位點突變。MET第二位點突變的頻率為31.8%(7/22)。中位PFS和OS分別為3.7個月(95%CI: 1.13-6.3)和6.9個月(95%CI: 0.2-13.7)。EGFR TKIs聯合卡博替尼治療第二突變患者的有效率ORR為50%(2/4)。但其他治療的ORR為0%(0/3)，其中2例接受單藥卡博替尼治療，PFS分別為0.7個月和1.7個月。其中一名采用培美曲塞/卡鉑加貝伐單抗治療的患者的PFS為2.5個月。
結論:MET第二位點突變可能是egfr突變的晚期非小細胞肺癌獲得性耐藥的分子機製之一。具有這種突變的患者可以對卡博替尼聯合EGFR TKI產生應答。需要進一步的研究來提高療效。
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VEGF/VEGFR抗血管篇
阿帕替尼聯合長春瑞濱治療既往2種化療失敗無驅動基因突變的晚期NSCLC的臨床療效觀察。（e20669）
目前尚無針對非驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的標準治療策略。本評估了apatinib聯合長春瑞濱對非驅動基因晚期NSCLC患者的療效和安全性， 30例晚期非小細胞肺癌患者曾接受過兩種或兩種以上的化療，所有患者均接受阿帕替尼500mg、po qd加長春瑞濱60mg/m2 po qweek治療。
結果:2016年1月至2018年11月共納入30例患者。25例患者完成全部治療。5例患者因不良事件停止治療。所有患者的ORR均為36.3%(11/30)。所有患者的DCR均為76.3%(23/30)。所有患者的中位PFS為4.5個月(95% CI 2.4-6.6m)。所有患者中位OS均為10個月(3.8m-16.2m)。最常見的3 - 4級不良事件是非血液學的，包括手足綜合征。結論:這些數據表明，阿帕替尼聯合長春瑞濱治療晚期非驅動基因突變的非驅動基因突變患者是一種較好的選擇，且安全性可接受。
真實世界雷莫盧單抗+多西他賽治療鉑類和或免疫治療後的患者療效。（摘要號e20725）
本研究評估了化療或免疫治療進展後的患者采用雷莫盧單抗聯合多西他賽(R+D)治療的臨床療效觀察。選取3/1/15 ~ 6/30/18年接受2L/3L R+D治療的成人晚期NSCLC患者，根據先前是否用過免疫治療，患者被分配到ICI後的R+D組或非ICI後的R+D組。結果如下。
rwTR：真實世界腫瘤療效;rwBR：真實世界最好的腫瘤療效
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HER2篇
HER 2異常對攜帶EGFR突變的NSCLC患者的EGFR-TKI治療結果的影響：HER2-CS研究子集分析（摘要號9050）
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKIS)是治療EGFR突變型非小細胞肺癌(NSCLC)的中流砥柱，但其療效受到諸多因素的影像，本文分析了人表皮生長因子受體-2(HER 2)異常對於EGFR-TKI治療結果的影響。
在354例(31.8%)EGFR突變NSCLC患者中，HER2狀態如下：IH0(n=71，26%)，IHC1+(n=148，53%)，IHC2+(n=51，18%)和IHC3+(n=7，3%)，發現IHC2+/3+的患者耐藥時間要顯著短於IHC0/IHC1+的患者。詳細數據見下表，研究表明，EGFR突變的NSCLC中HER2蛋白的表達可能對EGFR-TKI的作用產生負麵影響，對於這部分人群，可嚐試進行EGFR/HER2-TKIs (如 afatinib)臨床試驗。
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KRAS篇
Antroquinonol治療至少接受兩線抗腫瘤治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者的二期研究（摘要號e20522）
該研究的目的是評估Antroquinonol治療四期NSCLC患者在兩線治療失敗後的療效，納入了30個既往接受2-4線治療失敗的患者，其中15個KRAS+的患者，15個KRAS-的患者。入組後接受600mg/d劑量治療。
研究發現，接受2線化療的7例患者中位PFS為22.9個周，11個超過2線化療的患者中位PFS為11.9個周，KRAS陰性和陽性人群中疾病控製率分別為100%、50%。該研究與既往數據相比，Antroquinonol單藥治療表現出了更好的PFS和OS，但在KRAS陰性人群療效藥優於KRAS陽性人群。
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其他
DS-1062A在晚期實體瘤患者中的一期試驗研究（摘要號9051）
DS-1062A是滋養細胞表麵抗原2(TROP2)靶向抗體藥物偶聯物，而TROP 2在上皮性癌(包括非小細胞肺癌)中高表達。該研究納入了美國和日本的晚期實體瘤患者，並排除了有多個原發惡性腫瘤或未經治療的腦轉移的患者。
自2018年11月16日起，一共納入了22例晚期非小細胞肺癌患者，分別接受DS-1062a劑量0.27mg/kg(n=4)、0.5mg/kg(n=5)、1.0mg/kg(n=7)和2.0mg/kg(n=6)治療。總平均治療時間(標準治療時間)和累積劑量(標準劑量)分別為7.8(4.1)周和181.8(141.4)mg。在18例可評估的腫瘤中，1例為部分緩解(PR;1.0 mg/kg)，8例達到疾病穩定(SD)。
大多數(n=18;81.8%)患者出現了至少一個不良反應，最常見不良反應為疲勞。研究表明，在劑量為2.0mg/kg時，DS-1062a耐受性良好，未達到最大耐受劑量，該研究正在繼續進行。
SAR 408701治療晚期實體瘤的第一階段研究：非鱗狀非小細胞肺癌患者的劑量擴張隊列（摘要號9072）
癌胚抗原相關細胞粘附分子5(CEACAM 5)是一種在多種腫瘤類型中高表達的細胞表麵糖蛋白，SAR 408701是一種靶向CEACAM5的DM4結合型抗體-藥物結合物(ADC)，本研究探討了其用於晚期實體瘤中的安全性和耐受性。在劑量遞增階段，確定的SAR408701的最大耐受劑量(MTD)為100mg/m^2 IV，每兩周。
截至2018年8月2日，共納入22例非小細胞肺癌患者(21例腺癌，1例尚未報告)，隊列裏50%的腫瘤細胞表達CEACAM5。以MTD劑量接受治療，既往接受的中位治療線數為3;最終15例因疾病進展而終止，1例因不良事件(周圍神經病變)終止;6例仍在治療中。
研究評估的ORR為22.7%(5/22;90%CI 11.5~39.9);疾病穩定者占40.9%。最常見的是治療相關不良事件為角膜相關疾病(40.9%;包括角膜炎22.7%[1級]和角膜病18.2%)、呼吸困難(31.8%)、乏力(31.8%)、腹瀉(27.3%)。結果表明，在CEACAM5表達≥50%的非小細胞肺癌患者中，SAR 408701具有良好的安全性，這些數據也支持該試驗的進一步研究。
TAPUR研究：Palbociclib治療CDKN2A突變的NSCLC患者的研究分析（摘要號9041）
TAPUR是一項II期籃子研究，評估了特定基因突變的晚期癌症患者的靶向藥物的抗腫瘤活性。本文報告了Palbociclib治療CDKN2A突變的NSCLC患者隊列的研究結果。該研究納入了CDKN2A丟失或突變，且無RB突變的無標準治療方法的晚期非小細胞肺癌患者，一共納入了29例患者;其中1例不可評估，但列入安全分析。治療方案為口服Palbociclib 125 mg/d，連續27天，隨後停藥7天。
研究發現，1例達PR，6例達SD，DCR為29% (90% CI, 15% to 37%)，詳細數據請看下表。10例患者發生至少有3級或4級AE，包括疲乏、厭食、發熱性中性粒細胞減少等。研究表明Palbociclib治療CDKN2A突變的NSCLC患者表現出了良好的抗腫瘤活性，有必要進一步研究其療效。
參考文獻：
http://abstracts.asco.org/
