武某，男，58歲
肝癌家族史
2007年體檢時發現HBsAg陽性，查肝功正常，不伴納差、乏力等症狀。未治療，定期複查。2012年複查肝功能異常，給予抗病毒藥物阿德福韋酯，服用3年經醫生同意停藥，停藥後定期複查肝功能及HBV DNA、甲胎蛋白(AFP)均正常。2016年3月以“慢乙肝，肝癌(HCC)”入院治療。
家族史：肝癌家族史。
入院檢查
血清學：HBsAg 3.02 ng/ml(0~0.2)，HBsAb 0.27 mIU/ml(0~10)，HBeAg：1.5 Ncu/ml(0~0.6)，HBeAb 1.35 Ncu/ml(0~1)，HBcAb ≥14.91 IU/ml(0~0.9)。
病毒學：HBV DNA 5.0×102 IU/ml。
生化學：白細胞(WBC)4.2×109/L，紅細胞(RBC)4.05×1012/L，血小板(PLT)140×109/L，甲胎蛋白(AFP)2.61 ng/ml。
影像學：3.0磁共振平掃加增強。
診斷
1、慢性乙型肝炎;2、HCC。
治療方案選擇的思考
患者有肝癌家族史且已做過射頻消融手術，治療期望是預防HCC術後複發。考慮到PegIFN具有多種生物活性，兼具抗病毒、免疫調節、抗腫瘤的作用，且患者目前處於HCC術後，因而可嚐試使用聚乙二醇幹擾素是(PegIFN)進行治療。
從各項指標來看，雖然患者不是PegIFNα-2a(派羅欣)的優勢患者(HBeAg未清除，HBV DNA未陰性)，但是基於“一生一試”的嚐試，建議使用PegIFNα-2a 180 μg單藥治療48周，觀察HBeAg轉換以及HBsAg的下降情況，判斷是否能安全停藥。
給藥方案
PegIFNα-2a 180 μg qw
PegIFNα-2a治療乙肝、預防HCC的體內外證據和指南推薦
Peg-IFN具有多種生物活性，兼具抗病毒、免疫調節、抗腫瘤的作用。在體外動物細胞模型中所開展的研究提示，IFN 對腫瘤細胞和非腫瘤細胞都具有抑製生長和抗增殖作用;在動物模型及體外細胞模型研究也表明，Peg-IFN-α2a可抑製肝癌細胞增殖;Peg-IFN-α2a的抗腫瘤、抗病毒、抑製炎症作用是治療乙肝和降低肝癌發生風險的共同機製。
Liang KH等進行的一項隊列研究納入330例CHB患者(未發生HCC)，分別接受PegIFN和NAs治療，結果表明，與核苷類似物(NAs)相比，PegIFN治療5年HCC累計發生率顯著低於NAs(P=0.011)，提示PEG-IFN可預防HCC。
圖1 PegIFN治療能更顯著降低HCC發生率
多年來，IFN預防HBV相關肝癌術後複發作用已獲專家認可。以幹擾素和肝細胞癌為關鍵詞在Pubmed上檢索，有3767篇文獻，以幹擾素、肝細胞癌和複發為關鍵詞在Pubmed上檢索，有417篇文獻。HBV/HCV相關性HCC抗病毒治療專家共識指出，IFN-α對預防HCC根治性治療後的複發有一定作用，HBV相關性HCC患者根治術後應用IFN-α可降低HCC的複發率，有助於提高患者的生存率。
2015年版慢性乙型肝炎防治指南對慢乙肝的治療目標提出了基本的、滿意的和理想的終點，基本的終點為如無法獲得停藥後持續應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答(HBV DNA檢測不到);滿意的終點為HBeAg陽性患者，停藥後獲得持續的應答並伴有HBeAg血清學轉換;停藥後獲得持久的HBsAg消失則是理想的治療終點。
由此可見，停藥後持久應答、不複發是實現理想/滿意終點的必要條件。
OSST多中心隨機對照研究表明，對於長期服用恩替卡韋治療而沒有獲得HBeAg血清學轉換的慢乙肝患者，采用恩替卡韋與PegIFNα-2a聯合/序貫治療(短暫聯合8周後即轉為單用長效幹擾素PegIFNα-2a治療，總療程48周)在48周時可獲得更高的HBeAg轉換率和HBsAg陰轉率(37.5%)，是繼續單用恩替卡韋治療的3倍(10.5%)。62例患者完成48周PegIFNα-2a治療，並接受48周隨訪。觀察顯示，停藥後48周HBeAg轉換率持續增加，持久應答率超60%(圖2)，達到滿意的治療終點。
圖2 NAs經治優勢人群序貫PegIFNα-2a可獲得3倍以上持久HBeAg轉換，達到滿意的治療終點
同樣，New switch研究是一項以HBsAg清除為目標，即以臨床治愈為目的而設計的研究。研究納入經過NAs治療1~3年實現部分應答(應答定義為HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg轉陰)的HBeAg陽性CHB患者，隨機分配給予PegIFNα-2a治療48周或者96周(前12周聯合NAs治療)。
PEG-IFNα-2a治療停止後隨訪監測48周，在NAs經治優勢人群中，序貫PegIFNα-2a治療實現了超過30%的HBsAg清除，獲得臨床治愈機會。
圖3 New switch研究：NAs經治優勢人群序貫PegIFNα-2a治療，獲得臨床治愈機會
治療過程
HCC術後基線指標：HBsAg 3.02 ng/ml(0~0.2)，HBeAg 1.5 Ncu/ml(0-0.6)，HBV DNA 5.0×102 IU/ml。
2016年3月27日開始使用長效幹擾素。在治療過程(表，圖4)中，患者HBeAg下降迅速，治療至4個半月(18周)HBeAg清除，9個月出現抗HBeAg，HBsAg清除。
影像學顯示(圖5~7)，與老片對比，每次的病變範圍都較前縮小，且未見明顯動脈期供血。
表 治療過程中指標變化
圖4 HBsAg和HBeAg的改變情況(治療48周)
圖5第1周MRI
圖6 第36周 MRI
圖7第108周MRI
HBV/HCV相關性HCC抗病毒治療專家共識中的建議9對於HBV相關性HCC的患者Peg-IFN應用策略指出，對於HBV相關性HCC的患者，接受手術、介入、消融等綜合治療後，若無IFNα使用禁忌，建議可選用IFNα(包括PegIFNα)作為輔助治療，以期減少、預防肝癌術後複發的可能。
停藥後隨訪結果
患者停藥後隨訪半年，血清學各指標處於低水平，肝功能基本穩定，HBV DNA持續陰性。影像學顯示，與老片對比，每次病變範圍均較前縮小，未見明顯動脈期供血。治療過程中患者無明顯的異常情況。在治療初期，患者曾出現發熱、服用布洛芬，無其他異常情況，未影響治療。
小結
PEG-IFNα-2a可有效降低HCC術後複發風險。非幹擾素優勢患者可以嚐試PEG-IFNα-2a治療，有望實現臨床治愈。足量足療程，鞏固治療24周，可實現持久的HBeAg血清學轉換及HBsAg清除，實現臨床治愈。
專家簡介
孫長宇教授
鄭州大學第一附屬醫院感染科副主任。教授，醫學博士，碩士生導師。中華感染病學會全國青年委員，北京亞太肝病診療技術聯盟會員，河南省感染病學會副主任委員，河南省肝病學會常務委員，河南省艾滋病學專家組委員，河南省熱帶醫學與寄生蟲病學會常務委員，鄭州市感染病學會、肝病學會副主任委員，鄭州市肝病會診專家組首席專家，河南省應急治療隊隊員。任主編、副主編及參編專著5部，在國內核心期刊共發表文章100多篇，其中10餘篇文章被SCI收錄。獲省二等成果獎1項、廳級成果獎2項、國家級發明專利1項。
