基於T細胞的免疫療法正在成為癌症治療的一大趨勢。特別是CAR-T細胞，這是一種基因修飾的T細胞，在對許多其他藥物無應答的患者中表現出了顯著的緩解率。盡管如此，CAR-T還是有其局限性，例如具有很強的、有時致命的副作用，而且靶向實體瘤的能力也有限。

        在各種各樣的解決方案中，有一波研究集中於T細胞的特定亞型，稱之為γδT細胞，這類細胞隻占我們體內所有T細胞的5%，但它們卻在對抗癌症方麵發揮著重要的作用。2015年發表於《自然醫學》上的一項研究表明，腫瘤中γδT細胞的浸潤是患者預後良好的最佳預測指標。

        與通常用於製備CAR-T療法的αβT細胞不同，γδT細胞在先天免疫應答中發揮作用，後者構成了免疫係統的第一道、更快速的防禦線。

        蘇格蘭生物科技公司TC BioPharm首席執行官Michael Leek指出，由於γδT細胞是先天免疫係統的一部分，它們已經被預先編程來定位和破壞由癌症相關轉化所引起的“應激”細胞。而未修飾的αβT細胞卻不具備這種先天功能。

        γδT細胞的反應比αβT細胞快

        TC BioPharm公司正在尋求利用γδT細胞的功能，來開發一種新的CAR-T療法。Michael Leek表示，通過利用一種CAR來修飾γδT細胞，有可能創造出一種針對癌組織的細胞毒性顯著增加的超級武裝細胞。

        由於其天然的靶向腫瘤細胞的能力，γδT細胞可以提供一種更安全版本的CAR-T療法，Michael Leek稱之為“雙激活係統”，其中CAR-T細胞僅攻擊那些經曆了癌症轉化並具有CAR-T細胞待觸發的特異性抗原的細胞。這意味著，大劑量的溶瘤細胞可以被給予患者，而不會有健康的細胞被靶向。

        γδT細胞的另一個主要優點是它們識別抗原的能力不依賴於特定的主要組織相容性複合體(MHC)的存在。MHC是一種位於細胞表麵的分子，將抗原呈遞給白細胞。MHC在個體間各不相同，是移植中供體相容性的基礎。

        與αβT細胞相反，γδT細胞能夠獨立於MHC識別抗原。這使得它們成為開發源於捐獻者而非患者的“現成(off-the-shelf)”CAR-T細胞的一個偉大的候選者，這種方法可以使治療更快、更經濟。

        T細胞受體與MHC呈遞的抗原結合

        γδT細胞的獨特受體也可以在創造靶向實體瘤的CAR-T細胞中發揮作用。αβT細胞主要靶向肽抗原，γδT細胞卻可以識別非肽抗原，後者主要是在癌細胞中發現的更高水平的磷酸化代謝物。

        荷蘭生物技術公司Gadeta的首席執行官Shelley Margetson指出，這些新的靶點意味著實體腫瘤首次可以被一種CAR-T方法來解決，使用患者自身的免疫係統來攻擊腫瘤。該公司即將開始使用γδT細胞技術進行首批臨床試驗。

        盡管有上述諸多優勢，但γδT細胞仍然是一個相對較新的研究領域，也存在著一些自身挑戰。Shelley Margetson指出，迄今為止的γδT細胞臨床試驗顯示出良好的安全性，但臨床療效有限。

        為了解決這一問題，Gadeta公司的方法是創造一種將工程化αβT細胞與源自γδT細胞的T細胞受體結合為一體的CAR-T療法。這種CAR-T療法同時結合了2種不同類型T細胞的優勢，同時克服了它們各自的弱點。

        Gadeta公司的γδT細胞方法

        另一種解決方案可能在於選擇γδT細胞的特定亞型。英國生物科技公司GammaDelta Therapeutics的首席科學官Natalie Mount指出，從曆史來看，γδT細胞的臨床使用一直僅限於γδT細胞的血液常駐Vγ2δ9亞型，它需要持續不斷的抗原刺激，並且在激活後容易死亡。

        GammaDelta Therapeutics是從英國倫敦國王學院衍生出來的一家公司，在2017年5月與武田簽署了1億美元的協議，開發其γδT細胞技術。該公司關注的是一種名為Vγ1的T細胞亞型，該細胞位於組織內部而不是在血液中。Natalie Mount指出，這些組織駐留細胞具有極好的治療實體腫瘤的潛力，因為它們會進駐到低營養和低氧環境中的組織內，在那裏它們可以進行組織監測、穿過組織、識別並清除癌症轉化細胞。

        看起來似乎非常有希望，但所有這些方法都需要在臨床試驗中進行測試，以確認其治療癌症的潛力，不過，γδT細胞日益火爆的趨勢不大可能很快消退。Shelley Margetson指出，當前，γδT細胞正在迅速獲得關注，我們預計在接下來幾年相關臨床試驗的數量會顯著增加;隨著越來越多的不同方法被測試，我們最終戰勝難治性癌症的機會每天都會增加一些。