麻風是一種古老的慢性傳染病，由麻風分枝杆菌感染引起，主要影響患者的外周神經、皮膚及粘膜組織。患者如得不到及時治療，可導致肢體殘疾、失明或者毀容等後果，並導致嚴重的社會歧視。近年來的研究發現，人類的遺傳背景和環境因素如營養、衛生條件等，影響麻風的遺傳易感性。雖然我國於1981年在國家水平達到基本消滅麻風的目標(<1例/萬人)，但西南地區部分縣鄉仍麵臨著較重的負擔。截至2016年底，雲南省累計發現、治療麻風病患者5萬多例，年新發病人數、現症病人數約占全國的1/4，仍有44個縣(市、區)未達消除麻風危害標準，占全國未達標縣(市、區)數的40%，因此雲南省麻風的防控形勢不容樂觀。

        自2009年我國學者率先報道麻風全基因組關聯研究以來，結合早期的麻風家係的基因組連鎖研究，國內外學者已鑒定出30多個影響麻風遺傳易感性的風險基因或風險位點，極大地增進了對麻風的遺傳和病理機製的認識。然而，由於全基因組關聯研究主要集中在常見變異方麵，且報道的絕大多數風險關聯位點都是非編碼遺傳變異，具體功能不清楚。另外，目前發現的這些風險位點，也僅能部分解釋麻風的遺傳易感性。更多的致病遺傳標記，尤其在基因功能區域的遺傳變異有待發現。

        近期，中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組集中研究了雲南地區麻風患者外顯子組區域的潛在功能性變異，包括常見變異和稀有變異。研究人員采用多步富集的方式，挖掘效應明顯的風險基因。首先，通過高通量的全基因外顯子組測序技術和生物信息學手段，對雲南文山地區有麻風家族史患者與長期暴露在麻風環境的普通人群進行分析，得到了潛在的致病遺傳變異及其基因名錄。在此基礎之上，采用高通量的靶向基因捕獲測序技術，對上述具有潛在致病變異的基因在更大的病例對照群體上進行測序分析。同時，將前人全基因組關聯研究報道的麻風易感基因也納入分析。最後，在雲南玉溪地區的患者群體中進一步驗證發現易感基因及其風險位點。研究發現，HIF1A基因上的一個稀有變異位點rs142179458，導致該蛋白第349位的天冬酰胺變異為天冬氨酸，可顯著增加麻風患病風險。另外，研究還驗證得到前人全基因組關聯研究報道的LACC1基因上的錯義變異rs3764147在雲南地區人群中與麻風易感關聯。應用一種定量描述暴露危險因素對人群致病作用大小的統計指標(人群歸因分數)，研究人員評價了發現的麻風易感基因在人群中的危害程度，發現HIF1A和LACC1的錯義突變是麻風遺傳風險的主要因素。此外，利用前人發表的麻風皮損組織轉錄組數據，進一步確認HIF1A和LACC1基因表達改變與麻風的相關性，發現HIF1A和LACC1基因表達水平在麻風病患者皮損組織和麻風分枝杆菌刺激的細胞中顯著上調，表明HIF1A和LACC1基因在麻風病發病過程中起到積極作用。

        該研究工作於4月26日在線發表在國際期刊The American Journal of Human Genetics上。昆明動物所博士王東、範宇、畢蕊和MahadevMalhi為文章的共同第一作者，昆明動物所博士張登峰和研究員姚永剛為文章共同通訊作者。該工作得到昆明醫科大學附一院教授李玉葉和文山州皮膚病防治所的大力支持，受到國家自然科學基金和中科院的資助。