骨轉移很難被治愈。骨微環境一直是這個臨床謎團的疑點，但其中確切的機製尚不清楚。在最新一期的《Cancer Cell》研究中表明，化療本身所誘導的骨轉移化療耐藥性是由成骨細胞通過Jagged1誘導的Notch信號通路介導的。

骨轉移在晚期乳腺癌中很常見，並引起明顯的並發症，如骨內疼痛，骨折，高鈣血症，神經壓迫綜合征和肌肉無力。 一旦腫瘤轉移到骨內，腫瘤組織將對化療產生耐藥性且預後不良。這種耐藥性的原因尚不清楚。

近年來，在了解骨轉移的病理生理學方麵取得了重大進展。 在獨特的腫瘤 - 骨微環境中，癌細胞通過以下途徑啟動前饋循環：破壞正常的骨重建以促進腫瘤進展。

具體而言，腫瘤細胞產生溶骨性因子，例如甲狀旁腺激素相關蛋白，其通過成骨細胞產生NF-kB配體(RANKL)的受體活化劑來刺激破骨細胞的骨吸收。這種骨溶解導致儲存在礦化骨基質中的生長因子得以釋放，例如TGF-β，其增加腫瘤生成所需溶骨因子的產生以進一步加劇骨破壞。 該模型提供了使用阻斷破骨細胞的骨吸收作用的骨靶向藥物(例如雙膦酸鹽和RANKL-抗體)來治療骨轉移理論依據。 這類藥物顯著改善晚期乳腺癌患者的骨轉移發病率，並獲FDA批準用於治療乳腺癌骨轉移患者。

盡管取得了這些進展，總體生存狀況並沒有改善，乳腺癌骨轉移仍然無法治愈。 這些觀察結果表明，僅針對破骨細胞作為骨前饋惡性循環的中心調解者是遠遠不夠的。直到現在，人們對於更常見的骨細胞，成骨細胞及其衍生骨細胞的關注仍然不足。實際上，被忽視的成骨細胞似乎是核心參與者。

在本次研究中，研究人員成功地設計了一種人源性Jagged1特異性中和抗體，其顯示出低毒性和高特異性。使用體外破骨細胞分化係統以及腫瘤破骨細胞共培養物，他們發現這種15D11抗體阻斷Jagged1-Notch信號傳導活性。研究表明Jagged1能夠增加破骨細胞生成並增加溶骨性骨轉移。這為Jagged1抑製15D11對表達Jagged1的乳腺癌細胞的骨轉移的作用提供了理論依據。15D11治療在腫瘤之前給予接種，可在預防方案中顯著減少溶骨性骨轉移。

與OPG-Fc處理(阻斷RANKL)相似，但15D11處理僅抑製病理性破骨細胞骨吸收，而不是導致完全關閉OPG-Fc觀察到的破骨細胞活性和增加的骨質量。 當聯合紫杉醇和15D11治療導致骨轉移顯著減少時，與注射表達Jagged1的癌細胞的小鼠單獨處理相比，提供了將Jagged1表達與化療聯係起來的線索。病變麵積的顯著減少了100倍，這提示該組合的具有協同作用。

此外，當接種低表達Jagged1的乳腺癌細胞的小鼠用15D11處理時，沒有觀察到效果，而紫杉醇單獨治療最初減小腫瘤大小，但緊接著出現難治性腫瘤的生長。不管腫瘤Jagged1表達如何隻有聯合使用紫杉醇和15D11時，才能顯著減少骨轉移。這些發現表明，Jagged1抗體和紫杉醇對骨腫瘤生長的協同作用可能涉及骨微環境的改變。這一觀點得到了體外證據的支持，即紫杉醇和順鉑特異性誘導成骨細胞中的Jagged1表達，而不是內皮細胞或破骨細胞。

用順鉑處理的小鼠顯示成骨細胞上的Jagged1顯著增加，這些結果在體內被證實。在探索化療誘導Jagged1的機製後，研究人員發現這可能是由活性氧介導的。他們接著指出，用順鉑預處理小鼠顯著增加接近成骨細胞的骨乳腺癌細胞的接種。

為了進一步分析成骨細胞Jagged1過表達的作用，並排除化療對Jagged1表達的任何廣泛作用，研究者使用轉基因小鼠Jagged1表達靶向成骨細胞(Col1a1-Jagged1)。 當Col1a1-Jagged1小鼠接種乳腺癌細胞時，骨轉移顯著增加，證實了成骨細胞來源的Jagged1在促進骨轉移中的作用。

Notch通過細胞周期，生長和生存途徑來調節細胞凋亡。作為Notch介導的化療耐藥的機製，研究者使用體外共培養成骨細胞和腫瘤細胞來表明Jagged1- 介導的化學抗性並且化療使包括HES2，HEY1和HEY2在內的一些Notch下遊基因顯著上調。 16個凋亡相關基因的表達也在腫瘤中改變細胞與順鉑聯合培養時與成骨細胞與單獨的腫瘤培養物相比較; 已知這5個基因受p53調控。 總的來說，數據表明這一點成骨細胞介導的化療耐藥部分促進Notch激活抑製p53調節的細胞凋亡。

為了驗證他們在人體中的發現，作者從乳腺癌患者獲得了成對的骨髓樣本，化療前後進行了治療。成骨細胞中的Jagged1在化療後顯著增加。 為了進一步推動這一點，通過一個臨床相關的骨轉移模型發現，小鼠原發性腫瘤如果聯合使用15D11和紫杉醇，那麼自發轉移到骨中的骨轉移少於單獨的任一種治療。 因此，15D11聯合紫杉醇聯合治療可能是非常有效的降低骨轉移的發生率。

從這個工作中可以得到幾個重要的觀點。首先，腫瘤微環境中存在複雜的細胞相互作用，涉及正常的基質。 其次，了解癌症療法對正常宿主細胞的作用是重要的，因為這些作用實際上可以促進腫瘤存活並防止癌症的治愈。 有很多癌症治療對宿主有不良的影響，這對於骨骼尤其如此。 芳香酶抑製劑，放療，雄激素剝奪等療法可以增加骨中的破骨細胞活性。微環境中的這種改變可能對骨中的腫瘤生長具有不利後果。 第三，這些研究與許多乳腺癌患者有很高的臨床相關性。

原始出處：

Khalid S. Mohammad and Theresa A. Guise.Breaking Down Barriers to Chemoresistance: Role of Chemotherapy-Induced Osteoblastic Jagged1.Cancer Cell. 2017 Dec 11;32(6):717-718. doi: 10.1016/j.ccell.2017.11.016.