哥倫比亞大學醫學中心(CUMC)的研究人員發現，兩個相鄰基因的融合可導致線粒體過度運動，增加可用於猖獗細胞生長的燃料量，從而導致癌症。他們還發現，靶向這種新發現的癌症途徑的藥物可以阻止腫瘤生長，無論是在人類癌細胞還是腦癌形式的小鼠中。

這項研究今天在“自然”雜誌上在線發表。

在2012年發表在“科學”上的一項研究中，CUMC研究小組發現，一些原發性腦癌最常見和侵襲性的膠質母細胞瘤病例是由兩種基因FGFR3和TACC3融合引起的。當時認為這種基因融合僅限於腦部腫瘤的一部分，每年影響美國約300名患者。

然而從那時起，其他研究人員觀察到肺癌，食管癌，乳腺癌，頭頸癌，宮頸癌和膀胱癌的百分比相同的基因融合，影響了成千上萬的癌症患者。“這可能是人類癌症中唯一最常見的基因融合，”CUMC研究共同負責人，神經病學和病理學和細胞生物學教授Antonio Iavarone博士說。 “我們想確定FGFR3-TACC3融合物如何誘導和維持癌症，以便我們能夠確定藥物治療的新靶點。

線粒體的變化 - 細胞的“強大” - 已經在癌症中長期觀察到，但是研究人員最近才發現線粒體活性和細胞代謝與某些癌症有關。然而，遺傳突變改變線粒體活性並促進腫瘤生長的機製尚不清楚。

在目前的研究中，CUMC的研究人員比較了有和沒有FGFR3-TACC3的癌細胞中數以千計的基因的活性。他們發現，融合大大增加了數量，加速了線粒體的活動。當線粒體活動加劇時，需要大量能量快速分裂和生長的癌細胞才能蓬勃發展。

研究人員利用各種實驗技術確定，基因融合啟動了一係列增加線粒體活性的事件。首先，FGFR3-TACC3激活稱為PIN4的蛋白質。一旦被激活，PIN4就會傳播到過氧化物酶體，這些細胞結構將脂肪分解成能夠促進線粒體活性的物質。激活的PIN4引發過氧化物酶體生產量增加4-5倍，釋放大量的氧化劑。最後，這些氧化劑誘導線粒體代謝的關鍵調控物PGC1α增加線粒體活性和能量產生。

研究共同負責人Anna Lasorella博士說：“我們的研究提供了癌症基因如何激活線粒體代謝的第一個線索，這是癌症研究中一個至關重要和長期存在的問題，並提供了第一個直接證據，證明過氧化物酶參與癌症。這為我們如何能夠破壞癌症的燃料供應提供了新的見解。”

在另一個實驗中，用線粒體抑製劑處理含有FGFR3-TACC3的人腦癌細胞阻斷了癌細胞內能量的產生並顯著減緩了腫瘤生長。在含有該基因融合物的人腦癌小鼠模型中觀察到相同的效果。

Iavarone博士懷疑FGFR3-TACC3腫瘤患者可能需要雙重治療方法。在他們以前的研究中，研究人員發現抑製FGFR3激酶的藥物能夠幫助這種融合基因產生的蛋白質發揮作用，當在膠質母細胞瘤小鼠中進行測試時，能夠提高存活率。

這些藥物目前正在接受巴黎PitiéSalpêtrière醫院的Marc Sanson博士的一篇合作作者的複發性膠質母細胞瘤患者的檢測。 Iavarone博士說：“抑製活性激酶的藥物已經在一些癌症中獲得了令人鼓舞的結果。 “但總是對藥物產生抗藥性，腫瘤又回來了，但是可以直接針對線粒體代謝和FGFR3-TACC3來預防抗藥性和腫瘤複發。”

根據這項研究的發現，研究小組正在考慮在這項試驗中為患者添加線粒體抑製劑的可能性。

CUMC團隊目前正在人類癌細胞和動物模型中測試這種雙重方法。

原始出處：

Véronique Frattini， Stefano M. Pagnotta， Tala， et al.A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer， Nature (2018).