2017年CSCO年會已經落下帷幕，在9月29日上午的《肺癌口頭報告》專場上，陸舜教授現場口頭報道了CheckMate-017和CheckMate-057研究彙總分析的結果。CheckMate-017和CheckMate-057研究是兩項在NSCLC患者中進行的關鍵性III期、開放、隨機對照臨床試驗，評估了Nivolumab對比標準治療多西他賽用於既往含鉑雙藥化療期間或之後進展的晚期非小細胞肺癌患者。本次發布了這兩個研究長期生存的彙總分析數據，結果顯示Nivolumab治療組患者的3年生存率為17%，兩倍於多西他賽治療組。這是目前PD-1抑製劑對比化療用於NSCLC二線治療中，報道過的時間最長的隨訪數據，對臨床實踐具有重要指導意義。CSCO會議現場，【腫瘤資訊】有幸邀請陸舜教授，為我們深度剖析目前晚期NSCLC中免疫治療的研究進展，以及這些研究進展對中國臨床實踐的影響，免疫治療的前景和展望。

陸舜教授，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任，臨床醫學博士，主任醫師，博士研究生導師，國際肺癌研究會(IASLC)組織委員會委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員，國家食品藥品監督管理局新藥評審專家

腫瘤資訊：目前中國晚期非小細胞患者現有的二線治療方案是什麼?免疫治療如Nivolumab與現有的治療方案相比有什麼特點?臨床如何應用?

陸舜教授：Nivolumab單抗在晚期NSCLC二線治療的兩個研究CheckMate-017和CheckMate-057是兩個非常重要的研究，這兩個研究納入的病人是不一樣的，分別是鱗癌和非鱗癌患者，2015年，兩個研究的結果都發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，可見這兩個研究裏程碑式的意義。目前，在中國，晚期NSCLC二線治療的標準方案是化療，對於所有NSCLC患者，化療推薦的標準方案是多西他賽;培美曲塞隻在非鱗癌當中有適應症。所以，免疫治療用於NSCLC二線治療的研究基本上都是以多西他賽作為對照組，這是符合目前規定的。在免疫治療與多西他賽化療頭對頭比較的這兩個研究中，Nivolumab單抗均顯示了很好的效果。此外，另一PD-1抑製劑pembrolizumab在晚期NSCLC中與化療對比的研究Keynote-010研究，也取得了非常好的結果，結果發表在《柳葉刀》雜誌，也充分證明了免疫治療優於化療。隨後，羅氏的PD-L1抑製劑Atezolizumab的臨床研究OAK，也取得了陽性結果，研究結果發表在今年1月份的《柳葉刀》雜誌。晚期NSCLC二線治療上的四項研究，都是和多西他賽進行頭對頭比較，3個PD-1/PD-L1抑製劑，都顯著優於標準的化療。

腫瘤資訊：Nivolumab治療晚期非小細胞肺癌的長期生存顯著優於化療。您在本次CSCO大會上報告的CheckMate-017和CheckMate-057研究的彙總分析顯示，Nivolumab組患者的3年生存率達到了17%，這對今後的臨床治療有什麼影響?

陸舜教授：轉移性非小細胞肺癌，如果沒有驅動基因，3年生存率是非常低的，基本上不到1%，也就意味著這部分患者基本上在兩年裏都過世了。免疫檢查點抑製劑問世後，至少有17-18%的病人，有可能獲得長期生存。百時美施貴寶公司的I期臨床研究CA209-003，目前已經隨訪到5年了，目前報道的5年生存率差不多在16%。我們知道，世界衛生組織曾經對慢性疾病有一個定義，就是能達到五年的中位生存。晚期肺癌患者，在免疫治療之前，來自美國的數據顯示，5年生存率不到5%，而現在是16%，翻了三倍多，這個意義是非常重大的。免疫治療將有可能使一部分肺癌成為慢性疾病，而目前這一現象已經在黑色素瘤中體現。在轉移性黑色素瘤中，采用Ipilimumab治療，十年生存率為20%。如果有15-16%的肺癌患者能夠活過十年，那麼我們距離肺癌作為慢性疾病的控製，就不會太遙遠。

腫瘤資訊：目前，在中國的臨床實踐中，晚期患者主要是接受靶向藥物和化療藥物，免疫治療相比於靶向藥物，有哪些優勢?免疫治療現在尚未進入中國市場，您如何看待免疫治療在中國的應用前景?

陸舜教授：首先，從適用人群來看，靶向治療一定要有靶點，沒有靶點的患者是沒有治療價值的。如EGFR突變的患者才能接受EGFR TKI治療。在中國人群或東方人群中，腺癌的EGFR突變比例是50%左右，在總體人群中，大概是30%左右。但在西方人群中EGFR突變率會低很多。免疫治療藥物用在晚期NSCLC二線治療，目前是用於不加選擇的病人，因此，免疫治療的病人受眾很廣。更進一步，我們來看所有的瘤種，現在Nivolumab單抗已經獲得九個瘤種的適應症，而靶向治療隻是在一種腫瘤中的一部分患者有適應症。第二，從患者的總生存來看，關於患者5年生存率的改善，靶向治療跟免疫治療是沒法比的，免疫治療可以顯著改善腫瘤患者的5年生存率，這種改善具有裏程碑意義。

目前，多個免疫檢查點抑製劑都有在中國注冊臨床研究，但CheckMate-078研究是最快的一個。這個臨床試驗已經完成病人入組，現在數據在隨訪當中，應該在2018年會公布數據。這個研究數據公布後，全世界主要的國家和地區都會相繼批準免疫治療。免疫治療是具有劃時代意義的一種治療方式，這類藥物不是直接攻擊腫瘤，而是通過改善患者自身的免疫狀況來對抗癌症，這在肺癌治療曆史上是首次。

腫瘤資訊：隨著對免疫治療用藥經驗的積累，目前已經開始探索免疫治療的最佳應用時長，您認為PD-1抑製劑的最佳治療時間應該是多久?

陸舜教授：近期報道了CheckMate-153研究的結果，這個研究比較的是持續用藥和用藥1年的療效對比，研究結果顯示，持續用藥顯著優於用藥1年。如果要問用2年或者3年怎麼樣?這就需要做更長時間的追蹤臨床試驗。但至少從目前來看，用藥1年是不夠的。

腫瘤資訊：請您介紹一下，目前關於免疫聯合用藥以及耐藥後的治療策略上的探索經驗。您對Nivolumab與其他抗腫瘤藥物聯合應用，有何期待與展望?

陸舜教授：免疫治療的毒性相對較低，病人的耐受性較好，所以目前已經開展了很多和各種藥物的聯合應用。免疫聯合大致可以分為兩類，現在已經有很多的臨床研究數據公布。第一類，免疫跟免疫(IO+IO)的聯合，如Nivolumab和Ipilimumab的聯合，在I期研究CheckMate-012中，已經看到，這種聯合方案的緩解率、PFS、以及2年OS率，都是比較高的。免疫和免疫的聯合，目前有兩個大型的三期臨床研究正在進行，一個是百美時施貴寶公司的，還有一個是阿斯利康公司的。BMS的研究采用PD-1抑製劑聯合CTLA-4抑製劑，PD-1抑製劑單藥，以及PD-1抑製劑和化療，三組進行比較。第二類，免疫和化療的聯合。在今年報道過的一個II期的臨床研究，Pembro聯合化療和化療單藥相比，免疫治療聯合化療的療效顯著優於標準化療，而且2年生存也率非常高。鑒於這個研究結果，目前美國FDA已經批準這一聯合方案的一線治療適應症。當然，FDA批準這一適應症的時候，是有一個條件的，就是進行後續的III期研究KEYNOTE-189，目前隻是暫時獲批適應症，要等最後的III期臨床結果確認。目前，其他的公司也正在進行免疫治療與化療聯合的臨床研究，很多公司都在嚐試這種聯合治療方法。