近年來，在腸癌靶向治療領域湧現了很多新藥，比較有代表性的像國內自主研發的呋喹替尼。在今年的CSCO大會上，FRESCO研究也憑借不爭的實力斬獲優秀論文一等獎。在今天的CSCO 2017圓桌會議上，沈琳教授、畢鋒教授和李健教授從這一話題引申，為我們分享了晚期結直癌中靶向治療和免疫治療的一些新進展並為我們指出了所麵臨的挑戰和未來解決的方向。
李健教授：各位同道，大家好!今天非常高興邀請到了來自四川大學華西醫院的畢鋒教授和北京大學腫瘤醫院的沈琳教授，一起來探討一下在晚期腸癌的靶向治療和免疫治療領域近期的進展。我們知道這些年在腸癌的靶向治療領域中，湧現了很多新藥，比較有代表性的像國內自主研發的呋喹替尼。今年呋喹替尼的FRESCO研究也獲得了CSCO優秀論文的一等獎，引發了大家的關注。可以說，對於晚期腸癌患者而言是個福音，因為目前針對晚期腸癌的藥物還比較匱乏，呋喹替尼的研發上市使我們又多了一個新型武器。在此，想請兩位教授談一談你們如何看待這些新藥，以及新藥在晚期腸癌中可以給患者帶來哪些益處?
畢鋒教授：首先，我們祝賀FRESCO研究的成功，呋喹替尼的研發上市為我們的結直腸癌治療又增添了一個新的選擇。大家都知道，和胃癌、肺癌不太一樣，長期以來，我國一/二線標準治療失敗的轉移性結直腸癌患者，麵臨無藥可選的尷尬局麵。在三個化療藥物治療後，靶向藥物很難有施展的機會，除了剛剛上市的瑞戈非尼之外，三線幾乎沒有其它的靶向藥物。但瑞戈非尼的療效也有限，毒副作用比較強，因此我們急需發展療效更好的、毒副作用更小的、最好又有特定人群的靶向藥物，而呋喹替尼的上市無疑為我們增添了新的選擇。
沈琳教授：正如畢教授所說，臨床研究是基於臨床需求去開展的，而且結果是否能夠影響臨床實踐，主要看得出的結論或者跟以前其它的藥物比較，有沒有優勢。我們看到FRESCO研究的死亡風險下降非常明顯，生存期的延長也非常顯著，顯然這將來會成為另一個非常好的三線選擇。除了療效，我們還要關注安全性，由於呋喹替尼特殊的選擇性，其靶點非常明確，主要針對VEGFR 1，2，3，而不像瑞戈非尼是多靶點，這樣相應不良反應就比較少，特別是表現在手足綜合症上比較少一些。手足綜合症對患者的生活質量影響比較大，當然它也有一些獨特的反應，比如高血壓，但高血壓我們可以通過藥物控製，這樣就能夠保證患者在血壓穩定的前提下繼續使用呋喹替尼;它很多的不良反應都是可控的，因而在晚期結直腸癌的治療中，呋喹替尼是一個非常好的三線治療選擇。
李健教授：非常感謝兩位老師的點評。呋喹替尼是一個抗血管生成的藥物，它的抗瘤譜比較廣，除了晚期的結直腸癌之外，在其它實體瘤當中呋喹替尼有沒有可能繼續發揮他的抗腫瘤效應?
畢鋒教授：抗血管生成治療在我們沒有很好的驅動基因做靶子的時候，在很長一段時間依然是我們重要的靶點，呋喹替尼強效抑製VEGFR 1，2，3，在血管和淋巴管生成方麵都有很好的表現。很多實體瘤，像腎癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌、肺癌等都非常依賴血管生存，對於這些血管豐富或相對豐富的腫瘤將來可以進行嚐試，但對於一些乏血供的腫瘤，像胰腺癌，可能並不是太適合。
沈琳教授：抗血管生成治療在實體瘤裏麵已經獲得很多的成功，還有一些少見的腫瘤，包括像胃腸道間質瘤、神經內分泌瘤也是可以探索的方向。這些腫瘤在一線或者二線治療以後，後續的治療現在還是非常匱乏的。當然還有常見的腫瘤，比如非小細胞肺癌，我們也看到了其它抗血管生成的小分子藥物初步成功的經驗，呋喹替尼也可以進行嚐試。
李健教授：近年來，免疫治療發展迅猛，引發了大家極大的關注，研究發現免疫抑製劑對於MSI-H/dMMR的效果非常好，但是也麵臨很大的問題。MSI-H的患者在晚期腸癌約占3%-5%，這就意味著我們微衛星穩定的患者在免疫治療領域中還麵臨很大的困境。關於這個問題想請兩位老師談一談，您對於微衛星穩定的患者接受免疫治療的前景是怎麼看的?
畢鋒教授：免疫治療是一個新的方式，也不算新的方式，免疫治療本身以前有過，但最近的免疫治療集中在checkpoint這方麵的檢查點抑製劑這方麵的研究，看來在好多腫瘤中效果不錯。但回過頭來看看，主要在免疫原性比較強的疾病，比如腎癌、黑色素瘤，這些效果會比較好;而免疫性比較強的肝癌，屬於半強的有可能獲得比較好的療效;但是在其它的疾病裏，我們不見得都取得很好的效果，比如腸癌。他們做了很多的研究，發現大部分研究失敗了，原因大家不知道，隻是後麵又有一組做MSI-H患者的發現有效率可以達到50%、60%，這部分MSI-H/dMMR患者導致了很多基因的突變或者過表達，引起了特殊的抗原，免疫原性從不強變成強的疾病，是一種特殊類型的實體瘤。所以FDA就批準它應用於MSI-H這部分的腫瘤，這對腸癌裏麵來說是沒有辦法的辦法，因為腸癌的MSI-H患者約占3%-5%，非常遺憾，MSI-H的患者也不是全部有效。我們對這方麵可能還要做很多工作，包括我們如何去篩選患者，這部分患者不是全部都有效，如何再提高療效，另外再把MSI-L的患者如何把免疫源性釋放出來。
沈琳教授：謝謝畢鋒教授對於MSI-H患者免疫治療現狀的詳細分析，大家肯定非常關注微衛星穩定患者的後續治療。目前，在國際上進行的相關探索包括：一是采用免疫抑製劑聯合靶向藥物，初步數據顯示可以取得像其它免疫敏感型的瘤種類似的結果。二是采用免疫抑製劑聯合抗血管生成藥物;其作用機製主要是：抗血管生成治療後T細胞的遷徙作用增強，由於腫瘤血管生成比較紊亂，組織間壓較高，腫瘤的T細胞浸潤非常差(特別是腸癌，被認為是荒漠化的，其中的T細胞分布非常有限)，即便把PD-L1阻斷了，沒有殺傷細胞並不能起到治療作用。如果把免疫抑製劑跟抗血管生成藥物聯合使用就可以發揮作用，我覺得呋喹替尼將來可以在這方麵做探索，不單隻是腸癌，也可能過渡到其它的實體瘤中，隻要有可能我認為是值得探索的。還有其它方麵，如畢教授說的免疫原性提高的，比如腫瘤的突變負荷量比較高的患者，包括現在發現的POLE基因，也能從免疫治療中獲益，但問題是我們怎麼來提高免疫原性?還有很多方法，包括聯合化療等都是我們未來探索的方向。我相信在未來的3-5年，結直腸癌的免疫藥物治療一定是從現在的單藥過渡到聯合治療，而且聯合治療一定不單純是化療，一定是新的其它的靶點藥物。
李健教授：我們知道免疫檢查點抑製劑在晚期腸癌的治療中的確遇到了很大的困境，主要在於MSI-H的患者比例太低，除了MSI-H，免疫治療對於POLE基因突變同樣有效，但POLE基因突變也僅占1%左右。在臨床過程中，我們麵臨的最大挑戰就是微衛星穩定的患者如何去接受免疫治療。因為很多微衛星穩定的患者屬於常規的冷腫瘤，相對來講淋巴細胞浸潤、免疫因子的觸及含量都比較低;現在的觀點還是希望能夠通過其它的聯合治療，把冷腫瘤變成熱腫瘤，比如免疫聯合化療、免疫聯合放療以及與其它細胞因子的聯合，希望在這方麵取得突破。到目前為止已經有很多聯合的臨床研究在進行中，我們也期待這些結果能給我們帶來非常好的前景，因為我們知道免疫治療和其它藥物的聯合可能真正能成為微衛星穩定患者非常好的出路。
最後，非常感謝兩位老師給我們分享了晚期腸癌中靶向治療和免疫治療的一些新進展，並為我們指出所麵臨的挑戰和未來解決的方向，讓我們收獲滿滿，再次對兩位老師表示感謝。
呋喹替尼是一種新型高選擇性抑製血管內皮生長因子受體的小分子化合物，由和記黃埔發現，2013年10月禮來與和記黃埔達成戰略合作協議，禮來與和記黃埔共同開發，禮來負責中國的市場銷售。
