2017年9月27日~9月29日，第20屆全國臨床腫瘤大會暨2017年CSCO學術年會在福建廈門隆重召開，在CSCO海峽兩岸乳腺癌專場中來自濟南軍區總醫院王寶成教授發表了《抗血管生成治療耐藥的理解與對策》的精彩演說。
一、腫瘤血管依賴理論的提出
1787年最初描述血管生成Dr John Hunter;1800一些德國病理學家觀察到人類腫瘤高度血管化;
1945 Algire提出腫瘤血管生成(Tumor angiogenesis)和血管新生化(neovasclarzation)的概念;1971 裏程碑的發表：Judah Folkman。
抗血管的生成，阻斷血供和抑製腫瘤生長逐步成為治療腫瘤的一個重要方案，腫瘤血管生成和抑製已得到深入研究並廣泛應用於臨床。目前研究顯示，腫瘤血管生成治療，可改善患者的生存狀況，常見腫瘤的治愈率也有一定程度的提高，但臨床中仍遇到一些問題，主要就是耐藥。
二、抗血管生成治療的耐藥機製
第一點，血管因素
1.VEGF通路依賴變化，非VEGF通路依賴，基質細胞相互作用
2.腫瘤血環生成的複雜過程：不僅僅VEGF
3.VEGF通路依賴的耐藥機製
配體：VEGF被抑製以後，PIGF、VEGFB、VEGFC和VEGFD仍可在VEGFR的信號通路中發揮作用，最終導致腫瘤血管的生成
受體：VEGFR3在腫瘤內皮細胞中表達，並參與血管芽生及內皮細胞增殖
4.VEGF基因多態性
5.非VEGF通路依賴的配藥機製
1)FGF生長因子家族
2)PDGF-PDGFR
3)Delta樣配體4(DII4)-Notch信號通路
4)血管生成素(Ang)-Tie信號通路
5)轉錄因襲HIF-1激活多種下遊效應
6.替代性促血管生成因子的增強表達
在腫瘤的發展中可以產生包括成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子、胎盤生長因子和腫瘤壞死因子α等其他血管生成因子。
7.腫瘤血管申城的另一條關鍵通路：DII4/Notch 信號通路
Notch受體有多種跨膜配體，與血管生成相關的Delta樣配體4隻表達與內皮細胞表麵。
王寶成教授還為我們詳細講解了整合素信號通路、套入式血管生成及血管生成擬態。
8.血管的供選擇
1)血管生成的速度快
2)隻需很少的內皮細胞增殖
3)血管通透性低
第二點，腫瘤因素
1.腫瘤細胞的異質性
腫瘤細胞的異質性是惡性腫瘤的特征之一。腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方麵的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方麵產生差異。腫瘤異質性不僅是單獨的隨機突變，還有多變的環境選擇力量。符合達爾文的物種選擇進化動力學說。
異質性腫瘤細胞比一般細胞更有生存優勢，逐漸被腫瘤選擇並保留下來，不僅對一般細胞的毒性藥物產生抗性，對抗血管治療也獲得耐藥性，使血管生成治療效果降低。
2.腫瘤細胞自噬
自噬是細胞質內雙層膜包裹部分胞質和細胞內降解的細胞器、蛋白質等成分形成自噬體，進一步與溶酶體融合成自噬溶酶體，降解其所包裹內容物的過程。自噬一方麵為細胞本身代謝和某些細胞器更新提供能源，另一方麵當細胞處於應激狀態時，細胞通過自噬方式“自殺”誘導細胞凋亡。
第三點，傳統耐藥機製
1)腫瘤細胞的多藥耐藥(MDR)
2)多藥耐藥相關蛋白(MRP)
3)乳腺癌耐藥蛋白以及肺耐藥相關蛋白
4)穀胱甘肽轉硫酶係統(GST-π)
第四點，腫瘤微環境變化
1.缺氧誘導因子
2.免疫抑製
3.P53基因缺失
P53+腫瘤血管密度、數量增加，同時P53+腫瘤細胞生存能力和抗凋亡能力均有增強。
三、思考與對策
1.聯合治療
1)抗血管生成治療+TKI
J025567：貝伐珠單抗聯合厄洛替尼
2)抗血管生成治療+免疫治療
抗血管生成治療+免疫治療在許多案例都取得了不錯的成果，通過OKI研究了解免疫治療與EGFR基因狀態的關係。
3)抗血管治療+Atezo
2.開發新型抑製
1)ZODIACZZ臨床研究中EGFR FISH預測，凡替他尼+多西他賽組有PSF獲益。
2)Lume-Lung1：尼達尼布，延長肺腺癌患者的PSF和OS。
3)REVEL：多西他賽+雷莫蘆單抗，二線治療NSCLCDE的III期隨機臨床研究。
3.調整用藥劑量和時間
1)血管靶向藥物要聯合還有維持治療，一線長療程維持治療(恩度)晚期(NSCLC)帶來更多生存獲益，多因素分層分析表明長療效持續治療為OS的獨立預後因素。
期中應用泛靶點抗血管生成藥物有
HIFI-α(VEGF關鍵觸發因素)、MMPs(血管芽生和腫瘤轉移的關鍵)、VEGFA(關鍵促血管生成因子)、PDGF或PDGFR、neuropilin 1腫瘤表皮細胞的VEGF、EGFR(胰腺癌的驅動基因)等
2)泛靶點抗血管生成藥物Endosation有效遏製腫瘤逃逸效應的發生導致腫瘤休眠，
4.腫瘤血管治療與耐藥的關係
抗血管治療→抗血管治療耐藥→再治療→再耐藥，這是一個循環往複的過程。
