2017年ESMO報道的FLAURA研究宣告了三代TKI奧希替尼對傳統一代TKI的勝利。結果顯示，奧希替尼在控製腦轉移、延長生存獲益、降低藥物毒性等方麵體現了諸多優勢。此外，ESMO會議上，香港中文大學威爾斯親王醫院的莫樹錦教授針對FLAURA研究的點評更是精彩至極。那麼，should the winner take it all?在今年CSCO會議上，有幸邀請到莫樹錦教授、中國人民解放軍總醫院劉哲峰教授、中山大學腫瘤醫院蔡修宇教授共赴CSCO圓桌會議，針對FLAURA研究及與TKI治療的熱點問題展開深入的探討。
從IPASS到FLAURA
蔡修宇教授：大家好!這裏是《腫瘤資訊》在2017年廈門CSCO會議現場的特別報道。我是來自中山大學腫瘤醫院的蔡修宇醫生。今天非常榮幸請到兩位重量級教授共同參與我們的“肺癌圓桌會議”，一位是大家非常熟悉的、來自香港中文大學威爾斯親王醫院的莫樹錦教授;另外一位是來自中國人民解放軍總醫院的劉哲峰教授。
2017年ESMO報道的FLAURA研究，共涉及30多個國家，納入556例未經治療的、局部晚期轉移性、EGFR突變的NSCLC患者。研究比較了80mg奧希替尼與傳統一代TKI(包括厄洛替尼、吉非替尼)的療效，主要觀察終點是PFS，次要觀察終點包括OS、DRR、安全性、生活質量。初步結果顯示，一代傳統TKI組的PFS為10.2個月、對比奧希替尼組的PFS 18.9個月;目前OS隻有25%的成熟。那麼，第一個問題是請教莫樹錦教授，您在10年前的ESMO上報道了中青年醫生極為仰慕的IPASS研究結果，您對FLAURA和IPASS這兩個研究有何感觸?
莫樹錦教授：IPASS研究在2009年的時候發表的，首先，當時還沒有常規檢查EGFR突變，隻是根據患者的流行病學特征，比如分型為腺癌、不抽煙、東方人等為主;第二，IPASS研究是回顧性研究，後續分析才涉及EGFR突變狀態。結果顯示，在EGFR突變患者中EGFR TKI藥物療效優於化療。IPASS研究的是腫瘤進入精準治療的第一步，因此備受關注。但是FLAURA研究與IPASS不同。
FLAURA研究是對比哪種TKI療效更佳，且主要研究終點是PFS。結果顯著表明，奧希替尼組的PFS優於傳統一代TKI組。未來何種病人才需要接受奧希替尼或者第一代、第二代TKI作為一線治療呢?這些問題都需要我們思考和研究。
贏者通吃!?真的嗎?
蔡修宇教授：今年ESMO上，您的點評發言令人耳目一新。從目前的臨床研究來看，您認為“should the winner take it all”(贏者通吃)嗎?
莫樹錦教授：FLAURA研究其實可以take it all，其中有以下幾個很重要的問題：
首先，腦轉移的肺癌患者是否能夠從該藥物治療中獲益。奧希替尼對腦轉移患者的有效率較高。針對不願意接受放療的患者，奧希替尼是最佳選擇。但對於沒有腦轉移的患者，在一代TKI耐藥之後出現繼發性T790M時再用奧希替尼，這樣用藥順序是否合理?因為目前OS數據尚未成熟，我認為後續還需根據OS獲益來判斷何種用藥順序更佳。
蔡修宇教授：針對您剛剛提到的問題，您認為目前是否有方法可以預測哪一類病人會出現T790M突變?比如L858R突變的患者，出現T790M突變的幾率稍高。未來是否可以基於這種方法、選擇能夠一線從奧希替尼獲益的人群?
莫樹錦教授：先請問劉教授的看法。
劉哲峰教授：我認為，目前尚有難度去預測出現T790M突變幾率更高的人群;而且，臨床工作中也較難甄別此類患者。那麼，後續需要針對不同亞型的EGFR突變患者進行大樣本的亞組分析，從中找到規律。
莫樹錦教授：我同意劉教授的看法。一線奧希替尼治療後，病人出現繼發性T790M的幾率很小。根據AURA研究的一線治療結果來看，入組的60例病人中、有19例接受了基因測序，但是未檢出T790M突變。所以我相信，一線奧希替尼治療可以預防T790M繼發耐藥。但是如果沒有T790M耐藥突變之後還會發生其他什麼耐藥機製，目前尚未清楚。
從AURA擴展隊列研究到FLAURA研究
蔡修宇教授：正好莫樹錦教授提到AURA擴展隊列研究。那麼請問劉教授，奧希替尼在AURA擴展隊列研究和FLAURA研究有哪些可以比較和借鑒之處?
劉哲峰教授：很顯然，這是目前僅有的兩項針對三代EGFR TKI用於EGFR突變患者的一線治療研究。一個是AURA擴展隊列研究，入組60例病人;另一個就是是今年的重磅炸彈，FLAURA研究。這兩個研究的結果比較相似，但二者的設計極為不同。首先，AURA研究是I期臨床試驗，FLAURA研究是III期臨床試驗。其次，二者的主要研究終點也有明顯的區別。AURA的擴展隊列研究是單臂研究，研究重點是奧希替尼的安全性、耐受性和藥物不良反應、抗腫瘤活性等。而FLAURA研究是隨機、對照研究，主要對比奧希替尼與一代TKI的療效，其主要研究終點(PFS)是最令人信服的。
但是很顯然，AURA擴展隊列是整個FLAURA研究的基礎。我認為，隨著明年會有包括更多中國患者的數據公布出來，FLAURA研究的結果會更加完美。
既然兩個研究都體現了奧希替尼可以帶來較長的PFS獲益;那麼，借此機會，我想請教莫樹錦教授，您能否從藥物作用機製和腫瘤生物學特征這兩方麵解釋一下、為什麼這兩個研究能夠得到較長的PFS數據?
莫樹錦教授：首先，我補充一點，AURA 1研究的一線治療中，納入的60例患者中，其中30例是用80mg奧希替尼，另外30例使用160mg奧希替尼。結果顯示兩組的PFS曲線非常接近。由此我們知道奧希替尼80mg已經足夠，160mg不會更多的改善生存獲益。
第二代TKI與第一代TKI的不同之處在於，第二代TKI有一個irreversible binding。而三代奧希替尼的特點在於結合位點的不同。腫瘤存在T790M突變時，一代、二代TKI無法結合而產生耐藥;但三代TKI的結合位點是C797，即便存在T790M、也不會改變ATP結合能力。於是，三代TKI有能力同時控製敏感位點和 T790M突變。這是奧希替尼的最大優勢之一。
奧希替尼的第二個優勢在於控製腦轉移的有效性。TKI治療後PD的患者中，約20%為腦轉移。奧希替尼有很強的血腦屏障穿透能力，可以降低腦轉移風險。
第三個奧希替尼的毒性較低。厄洛替尼的不良反應以皮疹和藥物代謝問題為主;另外，約4%的患者使用吉非替尼後會出現肝髒毒性。奧希替尼這兩方麵的毒性均較小。
劉哲峰教授：剛剛結束的ESMO公布的FLAURA研究結果備受矚目，但是它隻是公布了初期結果。雖然研究納入了中國多家研究中心的患者，但是此次公布的數據隻含有極少數的中國患者，預計在明年的年底會公布結合了大部分中國患者的研究數據。那麼，請問蔡教授，您對明年包含大部分中國患者的數據有什麼期待嗎?
蔡修宇教授：我覺得與IPAAS研究一樣，FLAURA研究的亞洲人的數據結果可能更好，可能與亞裔的EGFR突變位點密切相關。
莫樹錦教授：我並不這麼認為。雖然AURA 3研究中、中國的數據較好;但其中，中國人與西方人的有效率、PFS大致相當。FLAURA研究的奇怪之處在於，入組的非亞裔西方人的PFS不佳，這與既往研究較為不同。
蔡修宇就是：在今年CSCO報告的ARCHER 1050 研究中，年輕亞裔患者的PFS達到18.4個月。根據這個研究的結果來看，我的理解是，18.4個月並不比18.7個月的PFS短多少;那麼對於年輕亞裔、且無CNS轉移的病人，是否二者療效相當?
莫樹錦教授：我從來不會用單個數字來決定患者的治療方案;這不是比較多一個月或者少一個月的問題。針對中國關於Dacomitinib的研究，其亞組分析結果僅為提議，但並非必然更佳。對於二代TKI而言，最重要的問題是患者能夠接受何種程度的藥物毒性。我相信，中國人群中劑量稍高、藥物耐受性較高;但Dacomitinib的研究中，66%的入組患者接受了劑量下調。所以，藥物耐受性極為重要。
蔡修宇教授：請問莫樹錦教授，您為何將腦轉移的肺癌患者排除在ARCHER 1050研究之外?
莫樹錦教授：很明顯。第一，ARCHER 1050研究設計之初，我們對腦轉移患者應用藥物的劑量了解甚少。第二，藥物的前期臨床試驗已經證實，其毒性比較高，那麼大部分入組患者將接受劑量下調。劑量下調之後，藥物相關的副作用分量也隨之減小。所以，我們決定排除腦轉移的患者。研究設計時需要考慮希望得到的結果。如果尚不知曉該藥物是否對腦轉移有療效，即便從商業角度也不應納入此類患者。
蔡修宇教授：所以您在臨床工作當中，是否會將病人分成幸運和不幸的病人?比如，不幸的患者，一代、甚至三代TKI治療後便很快產生耐藥;而幸運的患者可能一代、三代、甚至化療都療效顯著。
莫樹錦教授：這是很好的問題。我們之前是說精準治療，但是你說“精準-精準治療”，即根據EGFR耐藥之後、再將其分為不同亞組、繼而選擇相應的靶向治療。這是將來的發展方向。但是我另外想法是，腫瘤監測為主，即治療之初無法鑒別患者療效好壞、故需要不斷動態監測基因變化。比如研究用藥兩個月之後出現腫瘤縮小，但是殘餘腫瘤中仍有EGFR突變，那麼，是否需要使用二代、三代藥物?這將是年輕醫生的責任了。
當靶向治療遇到免疫療法
蔡修宇教授：再請教莫樹錦教授一個問題。由OAK研究的亞組分析可以看到，EGFR突變的肺癌患者，其免疫治療的效果較差。但是真實世界中，有部分EGFR突變的患者，其PD-L1表達水平較高;那麼，您是否會建議這類患者接受免疫治療?
莫樹錦教授：我們有一個近期的研究，納入400多例患者，包含EGFR突變和野生型患者。EGFR突變的患者，其PD-L1表達大於50%的患者約占15%;其他患者約占25%-30%。所以，確實EGFR突變的患者，其存在高表達的PD-L1。但是，若患者共存有EGFR突變和PD-L1高表達，我仍建議使用TKI。原因很簡單。首先，根據Keynote024研究結果，即便PD-L1高表達，患者的有效率也僅為45%。其次，每天口服1粒藥物，遠比每3周住院靜脈注射更為方便。故無進一步研究結果時，我仍優先選擇TKI。
蔡修宇教授：對於此類患者，您如何看待靶向藥物和免疫藥物聯用?因為我們知道聯合研究因為部分患者的ILD(間質性肺炎)而終止。
莫樹錦教授：ILD主要是出現在奧希替尼聯合使用的時候。用第一代的時候功能有沒有增加ILD我們還不清楚，類似的研究入組的病例不多，ILD的數量也不多，這方麵還是要多一點研究。
現在已經有很多討論針對PD-L1抑製劑用於EGFR突變的患者，其中最主要的是Checkmate 722研究。研究納入TKI耐藥後未出現T790M突變的患者，對比Nivolumab+ Ipilimumab或Nivolumab+化療對比單純化療的療效，但研究還在進行中。
蔡修宇教授：今年ESMO公布的研究結果分析了大樣本的數據顯示，出現ILD的病人他們認為預後會更好。目前不知道它的生存數據如何，您認為是否會出現不良反應的患者可能預後會更好?
莫樹錦教授：我不會用回顧性數據分析。雖然數據較大，但是我相信這個分析結果沒有給出清晰的原因。在統計上，我們可以找到很多方法做預後分析，比如某人的頭發較長、其身高較高的幾率就更大;這會有好的預後，但不能單單有統計的預後，還需要把握合理和機理的問題。
劉哲峰教授：另外，請教二位教授一個比較接地氣的問題：中國大陸和西方國家的藥物審批製度和醫保製度區別較大，那麼，結合中國大陸國情，對於中國大陸高發的EGFR突變的肺癌患者，從藥物經濟學的角度和治療的全程管理的角度如何做出臨床決策和處理?
莫樹錦教授：2009年發表IPASS之後，吉非替尼價格較高，能夠使用的中國人不多;雖然後續越來越多的有錢人可以支付，但是仍有較大部分患者無力支付。今天，吉非替尼已經進入醫保範圍，價格顯著下降。我們當年的研究成果已經平民化，每一位患者都有機會擁有合適的藥物。我相信，改變需要時間;醫療係統改革無法一蹴而就，但終究可以將精準治療推向每一位中國患者。
今天，我們不僅討論了FLAURA研究，也更加深了莫樹錦教授對該研究點評地理解。其中印象最深是一張圖，說FLAURA研究打敗了IPASS研究。這種自嘲的精神是我們年輕醫生需要有勇氣麵對的。在未來，精準治療可能並非是一句簡單的話語。那麼，希望能夠在莫樹錦教授的指導下、我們中國醫生能夠在世界舞台上發出更多的聲音。
