非小細胞肺癌(NSCLC)自表皮生長因子受體(EGFR)突變的發現和驗證開始可謂打開了精準治療時代的大門近年來這一領域獲得突飛猛進的發展。並且EGFR-酪氨酸激酶抑製劑(TKI)類藥物的發現與發展一直在引領著肺癌精準醫學之路的前進方向。從一代以吉非替尼為代表的EGFR-TKI藥物確定地位到當前第三代EGFR-TKI奧希替尼所帶來的強效、精準的令人歎服的治療療效與發展速度並且通過進入醫保更新目錄的助推讓NSCLC診療進入了嶄新的2.0時代。為此本版回顧EGFR-TKI藥物發展曆史、描繪當前NSCLC診療2.0時代並進一步梳理EGFR-TKI耐藥相關機製、藥物策略的探索、明確耐藥後行二次活檢的臨床意義，從而全方位地為廣大讀者呈現當前肺癌診療領域的先進理念，提高我國肺癌診療水平，進而為NSCLC患者帶來獲益。
縱觀發展曆史肺癌精準醫學步入2.0新時代
肺癌精準醫學1.0時代開啟開創經典診療模式
近年來肺癌診療領域的發展從單病種到根據組織分期指導下的放化療治療再到當前根據分子分型決定治療方案可謂進入了肺癌精準治療的時代。最早自IDEAL研究首次提示了EGFR-TKI療效可能與種族相關，使得EGFR-TKI得以問世。2009年公布的IPASS研究為全球首個確定了優勢人群靶向治療的研究開啟了肺癌精準醫學1.0時代。此後多項研究以突變狀態選擇人群證實在相對的人群中靶向治療獲益明顯。直至今日，EGFR-TKI的地位已不容質疑。在這一學術發展曆程當中，EGFR突變的發現和不斷驗證可謂開啟了晚期NSCLC精準治療的時代且EFGR-TKI的發現與發展一直在引領著肺癌精準醫學之路的前進方向。
1.0時代之下持續創新、勇往直前
在EGFR通路上的藥物與治療決策的創新並未止步。研究者們不斷地優化治療策略旨在盡可能地延長EGFR突變NSCLC患者的生存。
思考如何進一步提高一線治療療效
首先對於EGFR-TKI與其他藥物聯合治療是否能夠優化一線治療這一命題展開探索。有研究分別對EGFR-TKI聯合化療、聯合抗血管生成治療的療效予以驗證。另一方麵為提高療效著力研發第二、三代EGFR-TKI藥物。阿法替尼、達克替尼都與一代EGFR-TKI進行了療效和安全性的對比但一線治療選擇需要綜合考慮療效及安全性二代TKI安全性上的劣勢極大地限製其成為一線新標準。
EGFR-TKI成為無症狀腦轉移患者的新標準治療
我國學者開展的多中心BRAIN(CTONG1201)研究顯示埃克替尼能夠改善EGFR突變腦轉移NSCLC患者的無進展生存期(PFS)，埃克替尼組客觀緩解率(ORR)和疾病控製率(DCR)優於WBR±化療，TKI藥物可被用於晚期EGFR突變腦轉移NSCLC患者一線治療。
尋求EGFR-TKI耐藥後策略，奧希替尼強勢逆襲
發生EGFRT790M突變的耐藥患者中由AURA係列研究尤其是Ⅲ期AURA3研究(圖1~2)充分證實在T790M突變患者中帶來的生存獲益確立了奧希替尼的標準治療地位同時也為NSCLC腦轉移患者帶來新希望深刻地改變了NSCLC患者的臨床實踐。
圖1 AURA3研究中兩組患者的PFS的KM曲線
圖2 AURA3研究CNS亞組患者PFS的KM曲線
邁向新的2.0時代開創肺癌精準醫學新未來
EGFR-TKI進入醫保，得以幫助更多患者
自今年吉非替尼(易瑞沙)等EGFR-TKI藥物被列入國家乙類醫保名錄同時進行了國家藥品價格談判吉非替尼的治療費用僅為幾千元已經不同於往日動輒上萬元的藥物費用是當前患者用得起的進口EGFR-TKI。
EGFR-TKI拓展應用於早期肺癌領域
ADJUVANT研究探索了EGFR-TKI在早期肺癌輔助治療中的應用。結果達到主要研究終點(圖3)，吉非替尼療效顯著優於標準化療方案中位無病生存期(DFS)為28.7個月對18.0個月風險比(HR)0.60，P=0.005;3年DFS率分別為34%和27%。吉非替尼的不良事件(AE)與既往報道一致未出現間質性肺病，證實吉非替尼2年的輔助治療時間是合理安全的吉非替尼輔助治療或可成為可切除N1/N2的EGFR突變NSCLC患者的首選輔助治療方案。
圖3 ADJUVANT研究中患者DFS的KM曲線圖
奧希替尼有望成為新時代EGFR突變患者一線新標準
在剛剛落幕的2017歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上讓人期待已久的FLAURA研究正式亮相。顯示對比EGFR-TKI標準治療藥物奧希替尼在局部晚期或轉移性EGFR陽性NSCLC中一線治療顯著延長患者PFS達到18.9個月(圖4~5)，降低了54%的疾病進展風險或將就此改變EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療策略。綜上肺癌精準治療2.0時代基於分子分型的肺癌全程管理理念，TKI成為EGFR突變患者全程管理中不可或缺的部分。展望肺癌精準醫學時代的未來必將更加精彩 !
圖4 FLAURA研究兩組患者PFS的KM曲線
圖5 FLAURA研究兩組患者OS的KM曲線
探究TKI耐藥患者治療的規範與藝術
隨著NSCLC診療進入精準治療時代，NSCLC的治療因EGFR-TKI的發展而不斷改變。但EGFR-TKI的獲得性耐藥仍是臨床診療當中不可避免的難題，為此需要思考如何優化EGFR-TKI耐藥患者的生存?
探討最佳幹預時機
對於NSCLC患者來講耐藥進程從早到晚分別表現為①從發病機製引發分子耐藥的產生;②進一步發現影像學異常發生影像學耐藥;③臨床表現出臨床耐藥。其中臨床耐藥是判斷耐藥的線索和征象影像學耐藥是判斷耐藥的基礎和標準而分子耐藥能明確具體的耐藥機製、更好地指導後續治療。那麼最佳的幹預時機是在什麼時候?通過既往研究結果顯示目前影像學耐藥階段予以T790M耐藥幹預的時機似乎是目前的金標準。因此在患者發生影像學進展時即進行T790M檢測如果結果為陽性患者即應首選奧希替尼治療。
最佳的血液檢測平台
ctDNA常見的檢測方法包括聚合酶鏈式反應(PCR)為基礎的多種方法和第二代測序(NGS)法。因ctDNA檢測需要較為敏感的方法研究顯示數字PCR及NGS等高敏感的檢測方法對ctDNA中T790M的檢出率更高。兩種平台的敏感性和特異性需要更多研究驗證如世界肺癌大會(WCLC)上公布的ADELOS研究數據以期獲得標準的答案。
明確優勢人群，提高藥物獲益程度
中樞神經係統(CNS)轉移是晚期NSCLC患者中常見的情況因為缺乏有效的治療手段，往往導致預後較差。AURA3研究亞組分析顯示(圖2)，CNS亞組PFS獲益與總人群一致接受奧希替尼治療具有更高的ORR。此外奧希替尼在伴有軟腦膜轉移患者中療效也頗為喜人。一項基於RANO-LM1評分的獨立的影像學檢查回顧性分析表明基線時奧希替尼組中軟腦膜轉移患者占CNS轉移患者的7/116。7例軟腦膜轉移患者中的4例軟腦膜病灶得到緩解其中2例完全緩解(CR)，2例部分緩解(PR)。軟腦膜病灶得到緩解的患者中同樣觀察到CNS及係統性病灶有獲益。
從一代TKI耐藥看耐藥後活檢(二次活檢)的意義
探尋克服腫瘤獲得性耐藥方法強化T790M突變檢測
腫瘤治療的演變是一場從組織分型到分子分型的變革其中EGFR-TKI大幅改善EGFR突變患者的生存。然而靶向治療會不可避免地出現耐藥問題，EGFR-TKI獲得性耐藥的生物學機製包括藥物靶點本身變異、其他信號傳導通路激活等其中T790M突變是第一、二代EGFR-TKI產生獲得性耐藥最常見的機製。為了有效解決患者耐藥問題研究者針對耐藥機製研發新型藥物經過大型臨床研證實奧希替尼成為T790M突變患者治療的標準方案顯著延長無疾病生存時間達化療的2倍(10.1個月對4.4個月)，疾病進展風險顯著降低70%，P<0.001(圖1)。因此EGFR-TKI耐藥患者必須進行T790M突變檢測從而為T790M突變患者提供奧希替尼這一有效治療藥物。同時國內外權威指南均強調EGFR-TKI耐藥後應進行T790M突變檢測。美國國家癌症綜合網絡(NCCN)2017版NSCLC指南指出在二線治療前推薦二次活檢或血液檢查以明確EGFR-TKI耐藥機製因為目前研究發現EGFR-TKI有多重耐藥機製其中T790M突變是最常見的類型。中國原發性肺癌診治專家共識(2016版)推薦所有NSCLC患者都應進行EGFR基因突變檢測對EGFR-TKI治療失敗後的NSCLC患者應再次檢測明確T790M、MET、HER2等基因的狀態。
T790M突變檢測的相關問題探討
T790M突變檢測的標本類型
包括組織活檢、細胞學標本和血液標本。組織學、細胞學標本可使用ARMS方法進行檢測血液學標本應使用dPCR或NGS等高靈敏度方法。以組織檢測為參照不同血漿檢測法的敏感性和特異性不同。相對於ARMS平台數字PCR對於血漿T790M突變檢測敏感性較高。多項國際領域權威指南均一致推薦耐藥患者應先行組織活檢血液檢測可作為有效補充。
二次活檢的臨床可行性
活檢的部位可以選擇原有病灶增大(肺部病灶、轉移的淋巴結或新增的轉移灶(顱腦、骨、腎上腺、肝、肺、胸膜、心包、腹膜、皮膚。選擇合適的技術方麵考慮技術的可獲得性、安全性、標本的類型和可用於檢測的細胞數量等。一項回顧性評估二次活檢臨床可行性的Ⅱ期臨床研究顯示約70%耐藥患者可接受二次活檢。另一項來自日本的晚期NSCLC患者二次活檢現狀的回顧性分析顯示二次活檢的成功率為79.5%，其中經皮肺穿刺二次活檢成功率略高於經支氣管二次活檢。美國克利夫蘭診所對晚期肺癌患者組織再活檢的臨床經驗進行總結肺癌患者重複活檢並發症發生率隨活檢次數增加反而逐漸降低。以上臨床經驗顯示組織再活檢可行性高安全可控獲益風險比較高。由此掌握組織活檢技能的意義就是精確地指導患者用藥。望今後我國學者開展更多組織再活檢的多學科協作真正為我國NSCLC的精準治療助力 !
