近日，廣州醫科大學附屬第三醫院特聘教授唐道林帶領的團隊，在胰腺癌的治療領域取得了突破性進展，他們不僅發現了一種新的胰腺癌藥物，還闡明了程序性壞死的新型調控分子機製。
對於缺醫少藥，且表現極度惡劣的胰腺癌而言，唐教授團隊的新發現顯得彌足珍貴。相關的研究成果刊登在消化領域頂級期刊《腸胃病學》(胃腸病學研究排名第 1 的期刊，2016 年影響因子為 18.392)上 [1]。
人體胰腺位置隱匿，癌變早期症狀不明顯，又加之缺乏特異的腫瘤標誌物，因此胰腺癌的診斷極為困難，50% 以上胰腺癌患者一經診斷就處於中晚期。又因為對中晚期胰腺癌還缺乏有效的治療手段，它的中位生存期隻有 2 - 3 個月，死亡率極高，5 年生存率不足 5%。既防不勝防、又無可奈何，胰腺癌堪稱“癌中之王”!
2016 年初，中國醫學科學院腫瘤醫院、國家癌症中心赫捷院士，全國腫瘤登記中心陳萬青教授等在 CA Cancer J Clin 雜誌上發表的中國癌症統計數據顯示，預計 2015 年我國胰腺癌新發 9 萬餘例，死亡近 8 萬例。是我國男性發病率和死亡率最高的十大癌症之一 [2]。在美國，胰腺癌也是癌症死亡的第 4 大死因。
目前，吉西他濱(gemcitabine，GEM)聯合紫杉醇(nab-paclitaxel)已經成為歐美國家晚期胰腺癌治療的一線化療藥物 [3]，雖然聯合用藥比單獨使用 GEM 化療效果好一些，但治療效果依然不佳。
之前已有研究表明，腫瘤細胞內源性或獲得性的抗凋亡作用是胰腺癌耐藥的主要因素之一。因此，解決胰腺癌耐藥的突破口就在於改變胰腺癌細胞的“死法”，要麼改變它抗凋亡的作用，要麼從非凋亡途徑入手解決這一難題。
作為國際上自噬研究方向的學術帶頭人之一，唐道林教授認為程序性壞死(necroptosis)或許是一個有希望的突破口。
程序性壞死是細胞壞死的一種特殊表現形式，最早由著名華人科學家、美國國家科學院院士袁鈞瑛教授提出 [4]。與凋亡不同，程序性壞死這受一係列激酶調控的特殊程序性死亡方式，而且這種“死法”的附加產物還會招引免疫細胞對壞死細胞發起攻擊，引起炎症。
已經有科學家提出，從程序性壞死途徑出發或許可以治療癌症 [5]。於是，唐教授也想試一試這種方式能不能殺死胰腺癌細胞。
為了找到能夠抑製胰腺癌細胞生長的藥物，唐教授帶領團隊首先采用胰腺癌中的主要類型，胰腺導管癌細胞係，測試了 273 種市售的激酶抑製劑對胰腺導管癌細胞的毒性作用。
最終他們發現一種編號為 CCT137690 的藥品能夠高效抑製或殺死胰腺導管癌細胞，而且對正常的胰腺導管上皮細胞沒有毒副作用。
CCT137690 是極光激酶(Aurora)抑製劑，在急性骨髓性白血病(AML)臨床前模型研究中表明，CCT137690 能夠抑製耐藥突變的 AML 細胞的生長 [6]。
由於 CCT137690 在胰腺導管癌治療中的具體作用機製還不清楚，於是，他們決定對一探究竟。
一開始，他們發現 CCT137690 處理後的胰腺導管癌細胞會表現出凋亡、自噬、鐵死亡和程序性壞死等死亡特點。進一步的研究發現，隻有采用程序性壞死抑製劑，才能減少 CCT137690 導致的細胞死亡。敲除或敲低程序性壞死途徑中的 3 個關鍵蛋白，都能抵抗 CCT137690 的細胞毒性。這表明 CCT137690 是通過誘導程序性死亡來殺死胰腺導管癌細胞的。
此外，他們還發現敲除程序性壞死途徑中的 3 個關鍵基因(RIPK1，RIPK3 和 MLKL)後，CCT137690 誘導產生的致炎物質的釋放被阻斷了。看來這 3 個關鍵基因對 CCT137690 誘導的胰腺導管癌細胞程序性死亡，進而招引免疫細胞攻擊腫瘤細胞來說是不可或缺的。
CCT137690 作為極光激酶抑製劑究竟是如何與程序性壞死聯係起來的呢?之前已經有研究發現，極光激酶有 A、B、C 三種，而且在不同的腫瘤細胞類型中，CCT137690 抑製的極光激酶有所不同。在本研究中，唐教授發現，CCT137690 是抑製了極光激酶 A 的活性，才導致了胰腺導管癌細胞的程序性壞死。
進一步探究發現，在沒有 CCT137690 的情況下，極光激酶 A 與程序性壞死相關的兩個重要蛋白(RIPK1 和 RIPK3)結合了，抑製了程序性壞死的發生。而 CCT137690 的出現，恰恰是阻斷了三者的結合，最終促進了細胞的程序性壞死。同時，他們還發現一個叫 GSK3β的蛋白也參與了這一過程，極光激酶 A 活性的降低，導致了 GSK3β活性的升高，也可以促進程序性壞死。
在原位移植的胰腺癌小鼠模型中，采用 CCT137690 治療的小鼠，與未經治療的對照組小鼠相比，其腫瘤增長減緩、血清中致炎物質的水平增高了，抗腫瘤的免疫細胞的數量也增加了，小鼠的存活時間大大延長了，而 AURKA 活性降低了。這表明 CCT137690 抑製了 AURKA，並通過程序性壞死釋放出來的致炎物質來引起免疫細胞的抗癌作用，進而抑製腫瘤生長的。
為了進一步探究程序性壞死相關的蛋白與胰腺癌患者生存期的關係，研究團隊分析了 130 名乳腺癌患者的基因表達及患者生存信息。他們發現 AURK 和 GSK3β的高表達與患者的生存時間縮短相關。而與程序性壞死相關的 3 個基因的表達水平與患者的生存時間並沒有相關性。這意味著程序性壞死的負調控因子的表達情況，可以作為胰腺膽管癌患者疾病進展的標誌物，而那三個正調控因子則不具備這個能力。
唐教授團隊的研究表明，極光激酶 A 是程序性壞死的負調控蛋白，它的抑製劑 CCT137690 可以在體外和多種動物模型上顯著誘導胰腺癌腫瘤細胞死亡。這意味著 CCT137690 作為一種新型的抗胰腺癌藥物治療策略，有進入臨床開展人體試驗的價值。
此外，他們的研究還預示著，AURK 和 GSK3β基因的表達情況還可以作為胰腺癌預後差的標誌物。
參考資料：
[1] Xie Y, Zhu S, Zhong M, et al. Inhibition of Aurora Kinase A Induces Necroptosis in Pancreatic Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2017.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[3] Von Hoff D D, Ervin T, Arena F P, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(18): 1691-1703.
[4] Degterev A, Huang Z, Boyce M, et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury[J]. Nature chemical biology, 2005, 1(2): 112.
[5]Seifert L, Miller G. Molecular Pathways: The Necrosome—A Target for Cancer Therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(5): 1132-1136.
[6] Moore A S, Faisal A, de Castro D G, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD+ acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns[J]. Leukemia, 2012, 26(7): 1462.
