蛋白質也能治癌症了?前幾天， 知名雜誌 European Urology 上刊登了一篇文章，研究人員從瘧原蟲體內分離出一種稱為 VAR2CSA 的蛋白質，通過對 VAR2SCA 進行結構改造添加細胞毒性藥物，研究人員發現，對藥物化療完全耐藥的高度侵襲性膀胱癌小鼠對這種瘧疾蛋白質藥物組合作出巨大的反應。接受治療的動物 80% 在 70 天之後仍舊存活，而在三個不同的對照組的其他動物全部死於膀胱癌(1)。

        接受 VDC886 治療動物 80% 在 70 天後存活

        眾所周知，膀胱癌，是全球第五大常見癌症，由於需要多種治療方案的介入治療以及精心的護理，膀胱癌也是目前在每位患者身上花錢最多的癌症。而肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)是膀胱癌中最惡劣的一種，5 年生存期隻有 50%(2)。盡管過去 20 年外科手術以及係統治療方案的不斷優化，對膀胱癌患者的治療並沒有取得突破進展(3)。目前對 MIBC 的標準治療方案是基於順鉑的新化療，然而總受益率也僅 5%-6%(4)。並且隻有 40% 左右的患者對新化療敏感。因此急需新的治療方案來幫助膀胱癌患者。

        溫哥華前列腺癌資深研究科學家 Mads Daugaard 說：“這是我們首次將瘧疾蛋白質用於癌症治療的概念直接納入到臨床環境中的研究，大量的臨床需求來尋找膀胱癌的新療法，我們看到有機會用我們新的瘧疾藥物對抗這種疾病。”所以我們有必要了解一下 VAR2CSA 蛋白以及它治療癌症的原理。

        最初，研究人員發現，在惡性瘧原蟲傳播的地區，人們一般在兒童時期就獲得了臨床免疫能力，而成年人已經可以逐漸對抗並保護自己免受瘧原蟲感染。但是孕婦卻打破了這一規律，孕婦與其他沒有懷孕婦女以及成年男性相比，非常容易感染瘧疾並且發病也更嚴重。妊娠相關瘧疾(PAM)的標誌性特征是瘧原蟲聚集在胎盤絨毛間隙，並且造成產婦貧血，早產，新生兒低體重，以及新生兒死亡率的增加(5)。

        瘧原蟲感染的紅細胞通過 VAR2SCA 蛋白吸附在胎盤表麵

        為什麼孕婦容易感染瘧疾呢?人們發現正常情況下，瘧原蟲感染紅細胞之後容易被脾髒清除，而為了避免被宿主清除，瘧原蟲在感染紅細胞表麵產生一種吸附蛋白，集中吸附在胎盤表麵。這種吸附蛋白就是 VAR2CSA，介導感染的紅細胞吸附到胎盤上特定的糖蛋白，免受宿主清除。這種糖蛋白是一種特定類型稱為 CSA 的硫酸軟骨素(CS)黏多糖鏈。因為 CS 在體內其他細胞表麵也有表達，但是感染的紅細胞僅集中在胎盤表麵，表明胎盤表麵的 CS 受體 CSA 是一種與其他細胞表麵產生的 CS 不同的僅與 VAR2CSA 結合的 CS 亞型(6)。

        由於胎盤與癌細胞有一些相似的特征，例如增殖快，具有侵犯性。研究人員設想癌細胞表麵會不會也表達與胎盤表麵相似類型的 CS 受體。為了驗證這一想法，研究人員在體外對 VAR2CSA 蛋白用染色標記重組，用重組 VAR2 蛋白在體外檢測人體各組織的正常細胞以及人類癌細胞係。結果發現，VAR2 雖然不與正常細胞結合，但是卻和高達 106 種癌細胞相結合占所測試 111 種癌細胞的 95%。並且這一結合可以被純化的 CSA 阻斷，說明多種癌細胞表達與胎盤同類型的 CS 受體(6)。

        重組 VAR2 蛋白靶向癌細胞(紅色)而對正常細胞不敏感(藍色)

        隨後為了驗證重組的 VAR2 蛋白是否能被有效利用抑製腫瘤。研究人員將重組 VAR2 蛋白與細胞毒性藥物白喉毒素(DT388)融合，創造一種毒蛋白(rVAR2-DT)直接靶向癌細胞抑製其增殖。這種毒蛋白在體外對去勢抵抗性前列腺癌小鼠進行實驗時發現，僅用 3 劑藥物就可以在小鼠體內顯著抑製去勢抵抗性前列腺癌的生長，並且第一次注射可以在 14 天內持續抑製腫瘤的生長。而正常組織沒有任何跡象顯示有副反應存在(6)。

        但是由於 rVAR2-DT 在人體實驗的過程中，高劑量使用時出現了不能良好耐受的副作用，因此，研究人員重新偶聯了一種藥物 KT886 到重組 VAR2 蛋白上(VDC886)通過重組 VAR2 蛋白將 KT886 運往腫瘤組織產生抑製腫瘤作用，一個重組 VAR 蛋白平均攜帶 3 個 KT886 藥物。並且在小鼠劑量評估中發現，在 15mg/Kg 的劑量下，耐受良好，而且沒有顯示明顯得副作用(6)。之後便重新進行動物模型實驗。

        在對前列腺癌以及非霍奇金淋巴癌小鼠的治療中，VDC886 顯著抑製腫瘤的生長，並且在治療的 32 天內 6 隻前列腺癌小鼠中 2 隻小鼠腫瘤完全消除(6)。

        在小鼠的左心室內植入 4T1 轉移性乳腺癌細胞，造成強烈的骨轉移。接受 VDC886 治療的 6 隻 4T1 骨轉移小鼠中 5 隻活到了實驗結束(54 天)。而對照組全部死亡(6)。

        VDC886 治療小鼠腫瘤生長被抑製對照組腫瘤正常生長 ( 紅色表示腫瘤範圍)

        在對小鼠膀胱癌模型研究中，VDC886 顯著抑製對順鉑耐藥的小鼠膀胱癌細胞的生長，同時也顯著延長了小鼠的生存期，更重要的是，通過組織病理學檢查發現 VDC886 沒有器官毒性，而且各組小鼠的體重也很穩定。6 隻小鼠中 1 隻對 VDC886 完全反應，1 隻腫瘤顯著縮小，另外 4 隻腫瘤被穩定抑製。此外，研究人員還發現了一個有趣的現象，對順鉑耐藥的小鼠的耐藥程度與癌細胞 CS 受體的表達成正相關，即小鼠對順鉑越耐藥，小鼠體內表達的癌細胞 CS 受體就越多。這也意味著 VDC886 對化療耐藥的膀胱癌是一種更有效的方法(1)。

        總而言之，這些動物實驗都證明了一點，即重組 VAR2 蛋白藥物偶聯物可以靶向多種腫瘤細胞產生的 CS 受體，並對抑製腫瘤生長。因此，這為多種癌症的治療指明了一個新的方向。目前由 Daugaard 與 Salanti 成立的專注於 VAR2 蛋白對癌症的治療以及診斷創業公司 VAR2 Pharmaceuticals 正在尋求合作以進行大規模的臨床實驗。VAR2 蛋白的發現對癌症患者來說又多了一個新的希望。

        參考文獻：

        1.Seiler R, Oo H Z, Tortora D, et al. An Oncofetal Glycosaminoglycan Modification Provides Therapeutic Access to Cisplatin-resistant Bladder Cancer[J]. European Urology, 2017.

        2.Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F, et al. Radical cystectomy for bladder cancer today—a homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 2003;21:690–6.

        3.Zehnder P, Studer UE, Skinner EC, et al. Unaltered oncological outcomes of radical cystectomy with extended lymphadenectomy over three decades. BJU Int 2013;112:E51–8.

        4.International Collaboration of Trialists, Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party, European Organisation for Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group, et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29:2171–7.

        5.Salanti A, Staalsoe T, Lavstsen T, et al. Selective upregulation of a single distinctly structured var gene in chondroitin sulphate A‐adhering Plasmodium falciparum involved in pregnancy‐associated malaria[J]. Molecular microbiology, 2003, 49(1): 179-191.

        6.Salanti A, Clausen T M, Agerbæk M Ø, et al. Targeting human cancer by a glycosaminoglycan binding malaria protein[J]. Cancer cell, 2015, 28(4): 500-514.