肺肉瘤樣癌為一組分化差的伴有肉瘤樣分化(梭形細胞和/或巨細胞)或肉瘤成分(惡性骨、軟骨和肌肉)的NSCLC，罕見約占肺惡性腫瘤0.4%，預後差，術後易複發，缺乏有效係統治療藥物。WHO將其分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤五種亞型。經典肺肉瘤樣癌包含上皮和肉瘤樣成分，可能與上皮間質轉化有關。
肺肉瘤樣癌可伴MET14跳突變和KRAS突變，有靶向治療有效的個案報道，但樣本小或檢測基因數目有限。該研究利用全基因測序(CGP)分析肺肉瘤樣癌，為靶向或免疫治療提供依據，也為其他部位起源的肉瘤樣癌提供精準治療的參考。
方法
2012年8月至2016年6月，CGP平台前瞻性檢測NSCLC15，867例。雜交捕獲技術檢測236個或315個癌症相關基因、19~28個常見融合基因的內含子，基因改變分為點突變、插入/缺失、基因拷貝數增加和重排。腫瘤突變負荷(TMB)定義為每兆堿基(Mb)點突變和插入/缺失數目。納入研究標本均經病理學家確診，但部分因組織有限無法區分亞型，未納入肺母細胞瘤。
結果
1. 常見基因改變 CGP檢測肺肉瘤樣癌125例，占NSCLC0.8%，其中男性占59%，中位年齡67歲。明確腫瘤分期82例，IV期78% (64/82)，III期11% (9/82)，II期9% (7/82)，Ib期2% (2/82)。中位基因改變數目5，99%患者至少存在一種基因改變。最常見基因改變有TP53 (73.6%)、CDKN2A(37.6%)、KRAS (34.4%)、CDKN2B (23.2%)和NF1 (17.6%)。TP53野生型33例，TP53突變型92例，NF1改變在TP53突變型明顯增加(23.9%對比3%)，NF2改變在TP53野生型更常見(9.1%對比1.1%)，RB1改變僅見於TP53突變型(12%對比0%)，KRAS改變在TP53野生型更常見(45.5%對比30.4%)。
2. 驅動基因改變 NCCN推薦NSCLC7基因改變在肺肉瘤樣癌中發生率為30%(37/125)，MET (13.6%)， EGFR (8.8%)， BRAF (7.3%)， HER2 (1.6%)和RET (0.8%)，未發現ALK、ROS1、RET或NTRK基因融合。MET改變中最常見的是MET14跳突變(15例，1例伴有MET擴增)，單純MET擴增(1例)、H1094L(1例)。EGFR改變包括L868R突變(4例，1例同時伴有EGFR擴增和K860I)、EGFR擴增(3例)、20外顯子插入(2例伴擴增)、9外顯缺失(1例，同時伴EGFR擴增)，I759T突變(1例)。BRAF改變V600E(3例)、G469A/V(3例)、擴增(1例)、G466E(1例)、D594N(1例)。HER2 (ERBB2)改變擴增(1例)、C-末端剪接突變(1例)。RET擴增(1例)。多數病例為檢測到唯一驅動基因。
3. 腫瘤突變負荷(TMB) 中位TMB為8.1突變/Mb，TMB>20突變/Mb占20%，TMB>10突變/Mb占43%。37例存在驅動基因和88例未含驅動基因中位TMB分布為6.3和9.9突變/Mb。KRAS突變者中位TMB10.8突變/Mb。TP53野生型較TP53突變型的中位TMB明顯下降，分別為5.0和10.1(P<0.01)。
4. 含腺癌成分基因改變特點 34% (42/125)含腺癌成分。總體上，含腺癌成分和不含腺癌成分基因特征類似，但MET改變出現富集，含腺癌成9例(21.4%)，而不含腺癌成分8例(9.6%)，特別是MET14跳突變(19%對比8.4%)。含腺癌成分肺肉瘤樣癌TMB有下降趨勢(6.8對比9.9突變/Mb)。
5. 治療 10例患者接受靶向或免疫治療，療效可評估9例，PR3例，SD3例。病例：男性46歲，2015年6月因右側後背痛就診，左肺上葉腫瘤侵及胸壁、縱膈和椎體，病理為多形性癌，未發現遠處轉移。經局部放療後新發腎上腺轉移，給予吉西他濱/多西他賽化療穩定後腫瘤再次進展。CGP檢測為高腫瘤突變負荷(31突變/Mb)，無驅動基因改變，PD-L1表達80%。給予帕姆單抗治療，1周後發生出血性腦轉移經全腦放療後穩定，繼續帕姆單抗治療。目前臨床和評估為有效(隨訪10個月)。
結論
肺肉瘤樣癌伴有驅動基因改變(30%)和中高度腫瘤突變負荷(43%>10突變/Mb)。全基因測序可為預後差治療困難肺肉瘤樣癌提供治療選擇。
啟示
該研究為最大樣本全基因測序肺肉瘤樣癌的報道。肺肉瘤樣癌最常見基因改變為P53、CDKN2A、KRAS、 CDKN2B和 NF1(≥15%)，這與腎肉瘤樣癌和間皮肉瘤樣癌基因改變類似，P53和 CDKN2A/B為最常見基因改變，TP53突變型伴NF1和 RB1改變，而TP53野生型伴NF2改變。肺和腎肉瘤樣癌可能由相似通路發展為低分化癌表現出肉瘤形態的病理特征。
30%肺肉瘤樣癌存在NCCN推薦7個基因改變，34%伴有KRAS突變。而近期CGP平台檢測非鱗NSCLC，7個基因改變發生率40%，KRAS突變率32%。總體上肺肉瘤樣癌潛在靶向改變少於非鱗NSCLC，但是MET和BRAF在肉瘤樣癌上更常見。因為診斷困難、組織樣本小、不同組織成分、不同種族、及檢測手段不一致，不同研究間基因改變發生率不同。
BRAF V600E突變肺肉瘤樣癌經維羅非尼治療持續有效，BRAF V600E突變可作為肺肉瘤樣癌的驅動基因。盡管維羅非尼治療BRAF V600E突變非黑色素瘤的籃子研究，部位不同療效差異較大，但此類患者較少很難設計相應臨床試驗。2例EGFR突變患者，經厄洛替尼或阿法替尼治療，評效為穩定，有效時間5個月，但未觀察到PR患者。肺肉瘤樣癌腫瘤突變負荷明顯高於NSCLC。高突變患者多不伴有驅動基因。近期研究發現TMB是check-point抑製劑多種腫瘤療效預測因素，該研究報道第一例免疫治療肺肉瘤樣癌有效病例。肺肉瘤樣癌30%存在可治療驅動基因，34%腫瘤突變負荷>10個突變/Mb，為靶向治療和免疫治療帶來曙光。
原始出處：
Schrock AB， Li SD， Frampton GM，et al. Pulmonary sarcomatoid carcinomas commonly harbor either potentially targetable genomic alterations or high tumor mutational burden as observed by comprehensive genomic profiling.J Thorac Oncol.
