2017年 POST-ASCO GI會議在廣州召開，內容精彩紛呈。自比利時UZ Leuven大學消化係統腫瘤學的Sabine Tejpar教授，就結直腸癌藥物精準治療領域新的標誌物及其研究，進行了報告介紹。以下是Tejpar教授的研究介紹。

尋找分子標誌物的方式

想要發現成功的分子標誌物並不是一件易事，既往開發分子標誌物的思路是尋找相似的患者或根據某一通路特征來將患者區分開來。目前，正在探索的模式則是先對一個隊列患者進行分子標誌物檢測，並進行一定的歸納，再通過患者對治療的不同反應來反向尋找分子標誌物與預後、療效的關係。

“新”、“舊”分子標誌物

我們對結直腸癌分子標誌物已取得了一定的認識。例如根據MSI狀態的不同，可以將結直腸癌分為高突變類型和低突變類型。但結直腸癌存在著高度的異質性，發生頻率低的突變類型是否可以被忽略?不同突變的重疊發生普遍存在，這些重疊又意味著什麼?對這些問題我們還知之甚少。

目前，結直腸癌領域研究較多且具有臨床應用價值的分子標誌物包括KRAS、BRAF、MSI、NRAS、HER2、Ntrk和左右半。使用某一條通路對結直腸癌進行定義顯然是太過簡單的想法。但RAS突變和EGFR通路之間的聯係確是一個例外，我們尚不知道為何RAS突變會有如此確切而重要的作用，但肯定的是，在臨床中我們需要謹記不要給RAS突變的患者使用抗EGFR藥物。KRAS狀態對抗血管生成藥物的影響也漸漸清晰，並且在不同的抗血管生成藥物中似乎都存在這作用，KRAS突變患者使用抗血管生成藥物的療效較KRAS野生型患者約降低20%的療效。

B-Raf突變是預後差的一個重要因素。B-Raf拮抗劑藥物治療mCRC的療效並不理想，即使是聯合使用2-3種藥物同時阻斷B-Raf和EGFR，治療的反應率仍不到40%。通過對B-Raf突變患者基因表達的分析，發現B-Raf突變患者的基因表達可分為兩個類型，BM1類型以AKT的異常為重要機製，而BM2類型則是發生了細胞周期相關的異常，這可能是一些B-Raf突變患者對相應靶向治療無效的原因(Barras D et al, Clin Cancer Res,2016)。

微衛星不穩定發生在約4%的mCRC患者中，其機製是發生了DNA錯配修複係統的缺失(dMMR)。dMMR/MSI-H結直腸癌患者有較高水平的新抗原和腫瘤浸潤淋巴細胞。PD-1治療這類患者有相當好的療效。但即使是抗PD-1治療也並不是完美的，今年ASCO GI會議上彙報的研究顯示Nivolumab治療dMMR晚期結直腸癌患者的ORR為35.8%，疾病控製率為73.6%。並且抗PD-1治療療效與PD-L1表達、B-Raf狀態和是否為Lynch綜合症均無關。

HER2擴增發生在4%mCRC患者中。HER2擴增幾乎全部發生在KRAS野生型的患者中，且84%均存在於左半結腸。這使得HER2擴增的患者發生了富集，即在左半結腸KRAS野生型患者中14%的患者存在HER2擴增，而這部分患者正是臨床醫生考慮給予抗EGFR藥物的人群。HER2擴增的mCRC患者對抗EGFR藥物反應不佳，而對曲妥珠單抗和拉帕替尼藥物的治療有良好反應。

新的分子標誌物著眼於腫瘤整體基因表達狀態，而不是用單一基因和通路的狀態來區分腫瘤。CMS係統基於這一理念，將結直腸分為CMS1、CMS2、CMS3、CMS4四種類型。通過對CMS不同類型基因表達的分析發現，一些我們熟悉的通路與CMS特定的類型有密切的關係，一些則完全不存在。這對給不同CMS類型的mCRC患者選擇藥物有重要臨床意義。

另一種方式是試圖將結直腸癌分為類KRAS、類B-Raf和類MSI等類型，這一分析方式也是基於腫瘤整體的基因表達譜，即使KRAS野生型的腫瘤也可能因為整體基因表達譜類似KRAS突變腫瘤而屬於KRAS類型，相反即使KRAS突變型腫瘤如果基因表達譜不符合KRAS突變腫瘤的特征也不是類KRAS腫瘤。目前已有類MSI、類BRAF相關研究的數據發表，結果顯示這種對結直腸癌分子標誌物的描述方式較單一基因或機製的分類方式更優。

展望

今後我們需要更多的隊列來探索和驗證不斷出現的分子標誌物，這一方麵需要建立有效的合作平台，另一方麵凸顯出生物樣本收集的重要性。未來一段時間，通過對回顧性和前瞻性隊列生物標誌物的分析，來反向得到生物標誌物和藥物療效的關係，將是研究的重要思路。