乳腺癌細胞中的BRCA1蛋白突變會導致自我摧毀

作者:佚名 來源:生物穀 日期:17-03-07

在美國300萬多乳腺癌患者當中,大約10%的人攜帶一種遺傳性的BRCA1基因突變。在健康中,這個基因負責抑製腫瘤。在疾病中,這個基因發生嚴重差錯。

在一項新的研究中,來自美國弗吉尼亞理工學院凱利裏昂研究所的研究人員發現乳腺癌細胞能夠觸發腫瘤抑製性的BRCA1蛋白自我摧毀。相關研究結果於2017年2月28日在線發表在Scientific Reports期刊上,論文標題為“Molecular Analysis of BRCA1 in Human Breast Cancer Cells Under Oxidative Stress”。

論文通信作者、弗吉尼亞理工學院凱利裏昂研究所助理教授Deborah Kelly說,“存在不同的機製能夠修複DNA損傷。作為一種腫瘤抑製蛋白,乳腺癌易感性蛋白BRCA1具有一種令人關注的修複DNA損傷的能力。不幸的是,當BRCA1發生突變時,它修複DNA的能力顯著下降,因而細胞更可能發生癌變。”

科學家們已知這些突變會促進癌症產生,但是他們並不確切地知道BRCA1如何發生突變,或者這些突變如何阻止這種蛋白參與DNA修複。

Kelly和她的團隊著重關注一種非常流行的BRCA1突變以便理解這種突變造成的結構變化和功能上的影響。利用分子成像和生化工具,他們研究了人乳腺癌細胞,結果發現發生突變的BRCA1蛋白在細胞內的應激性氧化條件下會被摧毀。這種發生突變的蛋白不能夠正確地修複遭受損傷的DNA。

Kelly說,“我們采用的係統模擬因雌激素不正確地降解而導致的一連串事件,產生活性氧分子。這種活性氧能夠修飾DNA和蛋白,從而促進癌症產生。”

健康的細胞能夠利用修複蛋白控製活性氧(也被稱作自由基)造成的損傷。Kelly和她的團隊觀察到典型的BRCA1蛋白保持相對穩定,但是發生突變的BRCA1蛋白在數量上顯著下降。

根據Kelly的說法,細胞給這種發生突變的BRCA1蛋白標記上泛素分子。細胞隨後破壞這些標記上泛素的BRCA1蛋白,從而導致它們修複DNA損傷的能力下降。

Kelly和她的團隊並不是首次鑒定出這種泛素化,但是他們是首次認識到當對這種BRCA1突變作出反應時,這種過程增加了。他們猜測這種BRCA1突變導致少量的錯誤折疊,從而允許更多的泛素附著到這種蛋白上。

Kelly說,“一些泛素修飾實際上增強蛋白的功能,但是在這項研究中,經過泛素修飾的蛋白將會被摧毀。相比於未發生突變的BRCA1蛋白,這種泛素化過程顯著地促進發生突變的BRCA1蛋白遭受破壞。它的水平下降到足夠低以至於它協助維持基因組穩定性的能力受到破壞。”

根據Kelly的說法,這種泛素化過程已是一種潛在的治療靶標。在理論上,人們可能利用酶阻斷或移除泛素,從而允許細胞潛在地增強或恢複BRCA1的腫瘤抑製功能。

Kelly說,“我們證實蛋白水平、基因突變和蛋白產生後的化學變化,即翻譯後修飾,特別是泛素化,能夠影響BRCA1在乳腺癌細胞中的功能狀態。”

Kelly實驗室當前的實驗涉及利用高分辨率冷凍電子顯微鏡技術解析健康的和發生突變的BRCA1蛋白的三維結構。

這種信息可能有助科學家們更加充分地理解基於BRCA1蛋白結構發生的變化,一些攜帶BRCA1突變的人在多大程度上比其他人更容易患上癌症。

關鍵字:乳腺癌

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