【新聞事件】：

        今天 FDA 宣布將受理賽爾基因和 Agios 的變異 IDH2 抑製劑 enasidenib (曾用名 AG-221) 的上市申請，PDUFA 日期為今年 8 月 30 日。Enasidenib 申請適應症為 IDH2 變異複發、難治型 AML。15% 的 AML 患者有 IDH2 變異，雅培的 IDH2 變異試劑盒也同時遞交申請。在有 209 人參與的一 / 二期臨床試驗中，enasidenib 產生 37% 應答率，其中 18% 完全應答。如果批準這將是第一個針對腫瘤代謝的抗癌藥物。

【藥源解析】：

        腫瘤代謝現在是和免疫療法並行的一個主要治療癌症研發方向。由於腫瘤細胞與正常細胞的生活方式不同，所以能量的攝取和利用與正常細胞也有所不同。IDH2(異檸檬酸脫氫酶)是能量代謝的一個酶，催化異檸檬酸到酮戊二酸(alpha-KG)的轉化。AML 中常見的這個變異 IDH2 不僅沒有這個正常的催化功能，還獲得了一個新的催化功能，能催化酮戊二酸到羥基戊二酸(2-HG)的轉化。2-HG 與 alpha-KG 結構類似，所以抑製很多 alpha-KG 的功能。最主要是影響一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達異常而誘發癌症發生。

        AML 在常見血液腫瘤控製較差的一個，治療上難以用已有藥物組合獲得類似 ALL 的效果，複發率很高。新藥開發進展一直比較緩慢，批準和在研藥物都少於 ALL，所以 enasidenib 獲得優先審批資格。近年少數上市的 AML 新藥包括中國科學家發現的砒霜，用於一種叫做 APL 的罕見 AML(<10%)。去年以色列公司 BioLineRx 的 CXCR4 受體反向激動劑 BL8040 在一個 r /rAML 二期臨床也產生與 enasidenib 類似的 38% 應答率。

        AML 的異質性很高，所以需要細分人群。比如今天的 enasidenib 是用於 IDH2 變異人群，前年諾華轟動一時的 Flt3 抑製劑 PKC412(midostaurin)是用於 Flt3 變異人群，比安慰劑降低 23% 死亡風險。針對 AML 的 CAR- T 也在研究，但因缺少特異表麵抗原比 ALL CAR- T 進展明顯慢半拍。精準醫療雖然能增加療效，但卻也把已經不大的市場分割得更加零碎，這可能也是廠家積極性不高的原因之一。

        賽爾基因擁有這個產品的全球權益。在 Agios 上市之前賽爾基因就與之達成戰略合作，開發腫瘤代謝藥物，去年又追加兩億擴大合作。賽爾基因也是 CAR- T 等免疫療法的早期投資者。賽爾基因過去幾年在收購各種新技術上投入 30 多億，前天又參與了小分子 RNA 抑製劑公司 Arrakis 的創立。雖然沒人能預測誰會引領下一個新療法大潮，但一定要猜我認為賽爾基因最有可能是參與者之一。